Wpływ liraglutydu na czynność lewej komory u pacjentów z przewlekłą niewydolnością serca z cukrzycą typu 2 i bez niej

Tło Liczba chorych na cukrzycę w Danii podwoiła się w ciągu ostatnich 10 lat i obecnie wynosi 271 000 osób (5% populacji). T2D jest głównym czynnikiem ryzyka CHF, a sama CHF wiąże się z insulinoopornością, dlatego T2D i CHF często współistnieją i wiążą się ze znacznie gorszym rokowaniem. Kontrola glikemii u pacjentów z kombinacją T2D i CHF jest skomplikowana, a obecnie dostępne metody leczenia okazały się niewystarczające w badaniach klinicznych. Dlatego uzasadnione są nowe metody leczenia hiperglikemii w CHF.

Glukagonopodobny peptyd 1 (GLP-1) jest naturalnie występującym hormonem, który jest wydzielany z układu inkretynowego. Korzystny wpływ GLP-1 na czynność serca został niedawno zasugerowany w małych badaniach klinicznych, wykazujących poprawę frakcji wyrzutowej lewej komory (LVEF) zarówno u pacjentów z cukrzycą, jak i bez cukrzycy. Liraglutyd (Victoza®) jest analogiem GLP-1 opracowanym do leczenia T2D. Jednak wpływ liraglutydu na czynność serca jest obecnie badany.

Cele Główny cel: Zbadanie wpływu 1,8 mg liraglutydu raz na dobę w porównaniu z placebo na LVEF u pacjentów z CHF z T2D i bez T2D po 24 tygodniach leczenia.

Cele drugorzędne: Zbadanie wpływu liraglutydu w dawce 1,8 mg raz na dobę w porównaniu z placebo na czynność rozkurczową lewej komory, stężenie NT-proBNP w osoczu, objawy niewydolności serca i jakość życia w ciągu 24 tygodni leczenia.

Projekt Wieloośrodkowe, randomizowane, podwójnie ślepe badanie oceniające wpływ 24-tygodniowego leczenia Liraglutydem w porównaniu z placebo na czynność serca u pacjentów z CHF z T2D i bez T2D.

Populacja Łącznie 240 pacjentów z udokumentowaną skurczową CHF (50% z T2DM) zostanie zrandomizowanych. Wpływ liraglutydu na czynność skurczową i rozkurczową lewej komory zostanie oceniony za pomocą zaawansowanej echokardiografii z wykorzystaniem obrazowania 2D, 3D i dopplera tkankowego.

Pierwszorzędowym parametrem wyniku jest zmiana LVEF od wizyty 1. do 24. tygodnia

Perspektywy Niezależnie od wyniku, badanie dostarczy istotnych informacji dotyczących leczenia CHF. Potencjalnie Liraglutyd może znacznie poprawić czynność serca, zmieniając w ten sposób rokowanie pacjentów z CHF na całym świecie.

Szczegółowy plan analiz statystycznych

Wyniki Główny cel Zbadanie wpływu liraglutydu zwiększanego do maksymalnej dawki 1,8 mg raz na dobę w porównaniu z placebo przez 24 tygodnie na różnicę frakcji wyrzutowej lewej komory (LVEF) od wartości wyjściowej do okresu kontrolnego u pacjentów z przewlekłą niewydolnością serca (CHF) z cukrzycą typu 2 (T2D) i bez niej.

Cele drugorzędne Zbadanie wpływu liraglutydu w porównaniu z placebo pod względem zmiany od wartości początkowej do okresu obserwacji

1. Funkcja skurczowa lewej komory mierzona metodą I. Globalne odkształcenie podłużne metodą śledzenia plamek II. Maksymalna prędkość skurczowa pierścienia w płaszczyźnie mitralnej według TDI (s', średnia z sześciu punktów)
2. Objętość końcowoskurczowa lewej komory (LVESV) i objętość końcoworozkurczowa (LVEDV)
3. Stopień funkcji rozkurczowej
4. Wydolność funkcjonalna mierzona 6-minutowym testem marszu (6MWT)
5. Poziomy NT-proBNP w osoczu
6. Ciśnienie krwi
7. Jakość życia oceniana kwestionariuszem MLHF
8. Hospitalizacje z powodu chorób układu krążenia
9. Umieralność ogólna (zostanie potwierdzona przez Centralny Rejestr Osobowy)

Badacze, którzy byli ślepi na liraglutyd w porównaniu z placebo, ocenili wszystkie wyniki.

Badacze przeanalizują dane jako grupę leczenia A i B i dopiero po przeprowadzeniu i zatwierdzeniu wszystkich podstawowych analiz dane będą mogły zostać odślepione. Komitet zarządzający przyczynił się do przygotowania planu analizy i również go zatwierdził.

Wielkość próby Główny cel Głównym parametrem końcowym jest zmiana LVEF od wizyty 1. do 24. tygodnia. W sumie 241 pacjentów zostało zrandomizowanych, aby uwzględnić około 20% zrandomizowanych pacjentów z poważnymi odchyleniami od protokołu lub wycofaniem. Z mocą 90% i dwustronnym poziomem istotności 0,05 analiza wielkości próby pozwoliła oszacować, że badanie wykazało różnicę 2,5% w LVEF w wartościach bezwzględnych. Analiza mocy została oparta na odchyleniu standardowym 6% w delta EF (jednostki bezwzględne). Bezwzględna różnica wynosząca 2,5% w zmianie w stosunku do wartości wyjściowych między dwiema leczonymi grupami była oparta na istotności klinicznej określonej na podstawie badań wpływu inhibitorów ACE i beta-adrenolityków na LVEF. Te kluczowe wyniki badań z zastosowaniem inhibitora ACE i kluczowych beta-adrenolityków wykazały względne zmniejszenie ryzyka w wyniku leczenia o około 25-30%.

Stratyfikacja Randomizacji dokonano przy użyciu dwóch zmiennych stratyfikacyjnych: płeć (kobieta/mężczyzna) i cukrzyca (tak/nie).

Zarządzanie danymi Dane były gromadzone w czasie rzeczywistym w specjalnie przygotowanym internetowym elektronicznym formularzu dokumentacji przypadku (eCRF) obsługiwanym przez zewnętrzną jednostkę zarządzania danymi na Uniwersytecie w Aarhus. Zgodnie z GCP opracowano podręcznik badania dotyczący zbierania punktów końcowych i procedur oraz zapewnienia jakości odpowiednich instrumentów zebranych w głównej dokumentacji badania sponsora.

Dane dotyczące innych zdarzeń niepożądanych ocenionych przez badacza jako istotne klinicznie, w tym nieprawidłowe wartości laboratoryjne, zostały zebrane i zapisane w standardowych formularzach przy każdym kontakcie. Dane te zostały przekazane odpowiednim władzom zgodnie z obowiązującymi przepisami i wytycznymi ICH-GCP. Powołano niezaślepiony komitet monitorujący dane, składający się z niezależnych kardiologów i endokrynologów, w celu oceny zdarzeń podczas prowadzenia badania.

Analiza statystyczna Dane będą analizowane zgodnie z zasadą zamiaru leczenia. Zachęcano ośrodki do jak najszybszego uzyskania ostatecznego pomiaru pierwszorzędowego punktu końcowego po przedwczesnym przerwaniu przez pacjenta badanego leku. W celu obsłużenia brakujących danych w głównym punkcie końcowym zostanie zastosowanych wiele metod imputacji.

Przeprowadzona zostanie również analiza protokołu. Populacja zgodnie z protokołem będzie składać się ze wszystkich pacjentów, którzy ukończyli badanie z udokumentowaną ważną wartością wyjściową, 24-tygodniową oceną głównego celu i bez większych odchyleń od protokołu.

Dane będą analizowane jako różnica między punktem wyjściowym a okresem obserwacji. Zmienne o rozkładzie normalnym zostaną przedstawione jako średnia ± odchylenie standardowe (SD), natomiast zmienne o rozkładzie innym niż normalny zostaną przedstawione jako mediana [zakres]. Porównania między grupami zostaną przeprowadzone za pomocą testu t-Studenta lub ANOVA dla niesparowanych grup, gdy dane mają rozkład normalny. Test U Manna-Whitneya lub jednokierunkowa analiza Kruskala-Wallisa zostaną użyte dla danych o rozkładzie innym niż normalny. Analiza podgrup zostanie przeprowadzona pod kątem: obecności cukrzycy, przyczyny niewydolności serca (niedokrwiennej/nieniedokrwiennej), wskaźnika masy ciała, klasy NYHA, LVEF powyżej/poniżej średniej, migotania przedsionków. Regresja liniowa zostanie wykorzystana do zbadania korelacji między parametrami końcowymi a wyjściową charakterystyką pacjenta. Zmienne kategoryczne prezentowane są w postaci liczbowej i procentowej; Test chi-kwadrat służy do porównywania grup zmiennych kategorialnych. Wartości P <0,05 uważa się za istotne statystycznie. Wszystkie obliczenia zostaną wykonane przy użyciu dostępnego na rynku programu (SPSS dla Windows i Mac, wersja 22.0).

Wypełnianie i postępowanie z brakującymi danymi Większość metod statystycznych nie radzi sobie z żadnym przypadkiem, w którym brakuje wartości, co może wprowadzać błąd systematyczny lub wpływać na reprezentatywność wyników. Imputacja zachowuje wszystkie obserwacje, zastępując brakujące dane prawdopodobną wartością opartą na innych dostępnych informacjach w zbiorze danych. Po przypisaniu wszystkich brakujących wartości zestaw danych można następnie przeanalizować przy użyciu standardowych technik w celu uzyskania pełnych danych. Metody imputacji zostaną zastosowane w celu obsłużenia brakujących danych w głównym punkcie końcowym.

Charakterystyka wyjściowa pacjentów Przedstawiony zostanie opis wyjściowej charakterystyki według grup interwencyjnych. Zmienne dyskretne zostaną podsumowane według częstości i procentów. Procenty zostaną obliczone na podstawie łącznej liczby pacjentów w danej grupie.

Zmienne ciągłe zostaną podsumowane przy użyciu standardowych miar tendencji centralnej i rozrzutu przy użyciu średniej ± SD dla danych o rozkładzie normalnym lub mediany i rozstępu międzykwartylowego dla danych o rozkładzie innym niż normalny.

Zarys rysunków i tabel Pierwsza figura będzie schematem blokowym odpowiednio GLP-1 w porównaniu z placebo. Pierwsze tabele opisują podstawowe charakterystyki. Dane kontrolne zostaną opisane w tabelach.