Влияние лираглутида на функцию левого желудочка у пациентов с хронической сердечной недостаточностью с сахарным диабетом 2 типа и без него

Исходная информация Число пациентов с диабетом в Дании удвоилось за предшествующий 10-летний период и в настоящее время увеличилось до 271 000 человек (5% населения). СД2 является основным фактором риска ЗСН, а ЗСН сама по себе связана с резистентностью к инсулину, таким образом, СД2 и ЗСН часто сосуществуют и связаны с заметно ухудшающимся прогнозом. Гликемический контроль у пациентов с сочетанием СД2 и ХСН затруднен, а доступные в настоящее время методы лечения оказались неадекватными в клинических испытаниях. Таким образом, необходимы новые методы лечения гипергликемии при ХСН.

Глюкагоноподобный пептид 1 (ГПП-1) представляет собой природный гормон, секретируемый инкретиновой системой. Положительное влияние GLP-1 на сердечную функцию недавно было предложено в небольших клинических исследованиях, демонстрирующих улучшение фракции выброса левого желудочка (LVEF) как у пациентов с диабетом, так и у пациентов без диабета. Лираглутид (Виктоза®) представляет собой аналог ГПП-1, разработанный для лечения СД2. Однако в настоящее время изучается влияние лираглутида на сердечную функцию.

Цели Основная цель: изучить влияние лираглутида в дозе 1,8 мг один раз в сутки по сравнению с плацебо на ФВ ЛЖ у пациентов с ЗСН с СД2 и без него после 24 недель лечения.

Дополнительные цели: изучить влияние лираглутида в дозе 1,8 мг один раз в сутки по сравнению с плацебо на диастолическую функцию левого желудочка, уровень NT-proBNP в плазме, симптомы сердечной недостаточности и качество жизни в течение 24 недель лечения.

Дизайн Многоцентровое рандомизированное двойное слепое исследование, оценивающее влияние 24-недельного лечения лираглутидом по сравнению с плацебо на сердечную функцию у пациентов с ХСН с СД2 и без него.

Популяция Всего будет рандомизировано 240 пациентов с документально подтвержденной систолической сердечной недостаточностью (50% с СД2). Влияние лираглутида на систолическую и диастолическую функцию левого желудочка будет оцениваться с помощью расширенной эхокардиографии с использованием 2D, 3D и тканевой допплерографии.

Первичным параметром исхода является изменение ФВ ЛЖ с 1-го визита до 24-й недели.

Перспективы Независимо от исхода, исследование предоставит важную информацию о лечении ХСН. Потенциально лираглутид может существенно улучшить функцию сердца, тем самым изменяя прогноз пациентов с ЗСН во всем мире.

Подробный план статистического анализа

Исходы Основная цель. Исследовать влияние лираглутида, увеличенного до максимальной дозы 1,8 мг один раз в сутки, по сравнению с плацебо в течение 24 недель на разницу во фракции выброса левого желудочка (ФВЛЖ) от исходного уровня до последующего наблюдения у пациентов с хронической сердечной недостаточностью (ХСН). с диабетом 2 типа (СД2) и без него.

Второстепенные цели. Исследовать эффект лираглутида по сравнению с плацебо с точки зрения изменения от исходного уровня к последующему наблюдению.

1. Сократительная функция левого желудочка, измеренная I. Общая продольная деформация с помощью отслеживания спеклов II. Максимальная систолическая кольцевая скорость в митральной плоскости по TDI (с', среднее из шести баллов)
2. Конечный систолический объем левого желудочка (КСО ЛЖ) и конечно-диастолический объем (КДО ЛЖ)
3. Степень диастолической функции
4. Функциональная способность измеряется тестом 6-минутной ходьбы (6MWT).
5. Уровни NT-proBNP в плазме
6. Артериальное давление
7. Качество жизни по опроснику MLHF
8. Госпитализации по поводу сердечно-сосудистых заболеваний
9. Смертность от всех причин (будет подтверждена Центральным личным регистром)

Исследователи, не имевшие представления о сравнении лираглутида с плацебо, оценили все исходы.

Исследователи будут анализировать данные как группы лечения A и B, и только после того, как все первичные анализы будут выполнены и одобрены, данные могут быть раскрыты. Управляющий комитет внес свой вклад в подготовку плана анализа и также утвердил его.

Размер выборки Основная цель Основным параметром исхода является изменение ФВ ЛЖ с 1-го визита до 24-й недели. В общей сложности 241 пациент был рандомизирован, чтобы примерно 20% рандомизированных пациентов имели серьезные отклонения от протокола или отказ от участия в исследовании. С мощностью 90% и двусторонним уровнем значимости 0,05 анализ размера выборки показал, что исследование обнаруживает разницу в 2,5% в ФВ ЛЖ в абсолютных значениях. Анализ мощности был основан на стандартном отклонении 6% дельта-EF (абсолютные единицы). Абсолютная разница в 2,5% изменения по сравнению с исходным уровнем между двумя группами лечения была основана на клинической значимости, определенной в исследованиях влияния ингибиторов АПФ и бета-блокаторов на ФВ ЛЖ. Эти основные результаты исследований ингибиторов АПФ и основных бета-блокаторов показали снижение относительного риска исхода примерно на 25–30% во время лечения.

Стратификация Рандомизация проводилась с использованием двух переменных стратификации: пола (женщина/мужчина) и диабета (да/нет).

Управление данными Данные собирались в режиме реального времени в специально созданную электронную форму истории болезни (eCRF) на базе Интернета, размещенную внешним отделом управления данными в Орхусском университете. В соответствии с GCP было разработано учебное пособие по сбору конечных точек и процедур, а также обеспечению качества соответствующих инструментов, собранных в основном файле исследования спонсоров.

Данные о других нежелательных явлениях, оцененных исследователем как клинически значимые, включая аномальные лабораторные показатели, собирались и записывались в стандартизированные формы при каждом контакте. Эти данные были переданы в соответствующие органы в соответствии с действующим законодательством и рекомендациями ICH-GCP. Комитет по открытому мониторингу данных, состоящий из независимых кардиологов и эндокринологов, был создан для оценки событий во время проведения исследования.

Статистический анализ Данные будут анализироваться в соответствии с принципом намерения лечить. Центрам было рекомендовано получить окончательную оценку первичной конечной точки как можно скорее после того, как пациент преждевременно прекратил прием исследуемого препарата. Для обработки отсутствующих данных на основной конечной точке будут применяться несколько методов импутации.

Также будет выполнен анализ протокола. Популяция по протоколу будет состоять из всех пациентов, которые завершили исследование с документально подтвержденным исходным уровнем, 24-недельной оценкой основной цели и отсутствием серьезных отклонений от протокола.

Данные будут проанализированы как разница от исходного уровня до последующего наблюдения. Нормально распределенные переменные будут представлены как среднее значение ± стандартное отклонение (SD), тогда как ненормально распределенные переменные будут представлены как медиана [диапазон]. Сравнения между группами будут выполняться с помощью непарного t-критерия Стьюдента или ANOVA, когда данные распределены нормально. Для данных с ненормальным распределением будет использоваться U-критерий Манна-Уитни или односторонний анализ Крускала-Уоллиса. Анализы подгрупп будут проводиться в отношении: наличия диабета, причины сердечной недостаточности (ишемическая/неишемическая), индекса массы тела, класса NYHA, ФВ ЛЖ выше/ниже среднего, мерцательной аритмии. Линейная регрессия будет использоваться для изучения корреляции между параметрами исхода и исходными характеристиками пациента. Категориальные переменные представлены в виде числа и процента; Критерий хи-квадрат используется для сравнения групп категориальных переменных. Значения P <0,05 считаются статистически значимыми. Все расчеты будут выполняться с помощью имеющейся в продаже программы (SPSS для Windows и Mac, версия 22.0).

Заполнение и обработка отсутствующих данных Большинство статистических методов не в состоянии обработать ни один случай с отсутствующим значением, что может привести к систематической ошибке или повлиять на репрезентативность результатов. Вменение сохраняет все случаи, заменяя отсутствующие данные вероятным значением, основанным на другой доступной информации в наборе данных. После того как все отсутствующие значения будут введены, набор данных может быть проанализирован с использованием стандартных методов для получения полных данных. Методы вменения будут применяться для обработки отсутствующих данных на основной конечной точке.

Характеристики пациентов на исходном уровне Будет представлено описание исходных характеристик по группам вмешательства. Дискретные переменные будут суммированы по частотам и процентам. Проценты будут рассчитаны в соответствии с общим количеством пациентов в конкретной группе.

Непрерывные переменные будут суммироваться с использованием стандартных показателей центральной тенденции и дисперсии, используя либо среднее значение ± стандартное отклонение для данных с нормальным распределением, либо медиану и межквартильный размах для данных с ненормальным распределением.

План рисунков и таблиц. Первый рисунок будет представлять собой блок-схему соответствующих GLP-1 по сравнению с плацебо. Первые таблицы описывают базовые характеристики. Последующие данные будут описаны в таблицах.