Het effect van liraglutide op de linkerventrikelfunctie bij patiënten met chronisch hartfalen met en zonder diabetes mellitus type 2

Achtergrond Het aantal patiënten met diabetes in Denemarken is in de afgelopen 10 jaar verdubbeld en nu gestegen tot 271.000 personen (5% van de bevolking). T2D is een belangrijke risicofactor voor CHF en CHF is op zich geassocieerd met insulineresistentie, dus T2D en CHF komen vaak naast elkaar voor en worden geassocieerd met een duidelijk verslechterde prognose. Glykemische controle bij patiënten met de combinatie van T2D en CHF is gecompliceerd en de momenteel beschikbare behandelingen zijn in klinische onderzoeken ontoereikend gebleken. Daarom zijn nieuwe behandelingsmodaliteiten van hyperglykemie bij CHF gerechtvaardigd.

Glucagon-achtig peptide 1 (GLP-1) is een natuurlijk bestaand hormoon dat wordt uitgescheiden door het incretinesysteem. Een gunstig effect van GLP-1 op de hartfunctie is onlangs gesuggereerd in kleine klinische onderzoeken, waarbij een verbeterde linkerventrikelejectiefractie (LVEF) werd aangetoond bij zowel diabetische als niet-diabetische patiënten. Liraglutide (Victoza®) is een GLP-1-analoog ontwikkeld voor de behandeling van T2D. De impact van Liraglutide op de hartfunctie wordt momenteel echter onderzocht.

Doelstellingen Primaire doelstelling: Onderzoek naar het effect van Liraglutide 1,8 mg eenmaal daags in vergelijking met placebo op LVEF bij CHF-patiënten met en zonder T2D na 24 weken behandeling.

Secundaire doelstellingen: Het onderzoeken van het effect van Liraglutide 1,8 mg eenmaal daags in vergelijking met placebo op de diastolische linkerventrikelfunctie, op plasmaspiegels van NT-proBNP, op symptomen van hartfalen en kwaliteit van leven gedurende een behandeling van 24 weken.

Ontwerp Multicenter, gerandomiseerde, dubbelblinde studie ter evaluatie van de impact van 24 weken behandeling met Liraglutide versus placebo op de hartfunctie bij CHF-patiënten met en zonder T2D.

Populatie In totaal zullen 240 patiënten met gedocumenteerde systolische CHF (50% met T2DM) worden gerandomiseerd. Het effect van Liraglutide op de systolische en diastolische functie van de linkerventrikel zal worden geëvalueerd door middel van geavanceerde echocardiografie met behulp van 2D-, 3D- en weefsel Doppler-beeldvorming.

Primaire uitkomstparameter is verandering in LVEF van bezoek 1 tot week 24

Perspectieven Ongeacht de uitkomst zal de studie bijdragen met essentiële informatie over de behandeling van CHF. Potentieel kan Liraglutide de hartfunctie substantieel verbeteren, waardoor de prognose van CHF-patiënten wereldwijd verandert.

Gedetailleerd statistisch analyseplan

Uitkomsten Primaire doelstelling Onderzoeken van het effect van liraglutide opgetitreerd tot maximaal 1,8 mg eenmaal daags in vergelijking met placebo gedurende 24 weken op het verschil in linkerventrikelejectiefractie (LVEF) vanaf baseline tot follow-up bij patiënten met chronisch hartfalen (CHF) met en zonder diabetes type 2 (T2D).

Secundaire doelstellingen Het onderzoeken van het effect van liraglutide vergeleken met placebo in termen van verandering vanaf baseline tot follow-up van

1. Linkerventrikelcontractiele functie gemeten door I. Globale longitudinale rek door speckle tracking II. Mitralisvlak systolische ringvormige max snelheid door TDI (s', gemiddelde van zes punten)
2. Linkerventrikel eindsystolisch volume (LVESV) en einddiastolisch volume (LVEDV)
3. Graad van diastolische functie
4. Functionele capaciteit gemeten door een looptest van 6 minuten (6MWT)
5. Plasma NT-proBNP-niveaus
6. Bloeddruk
7. Kwaliteit van leven geëvalueerd door de MLHF-vragenlijst
8. Ziekenhuisopnames vanwege hart- en vaatziekten
9. Overlijden door alle oorzaken (wordt bevestigd door de Centrale Persoonsregistratie)

De onderzoekers die geblindeerd waren voor liraglutide versus placebo beoordeelden alle uitkomsten.

Onderzoekers zullen gegevens analyseren als behandelingsgroep A en B, en pas wanneer alle primaire analyses zijn uitgevoerd en goedgekeurd, kunnen de gegevens worden gedeblindeerd. Het directiecomité heeft meegewerkt aan de totstandkoming van het analyseplan en heeft het ook goedgekeurd.

Steekproefomvang Primaire doelstelling De primaire uitkomstparameter is verandering in LVEF van bezoek 1 tot week 24. In totaal werden 241 patiënten gerandomiseerd om rekening te houden met ongeveer 20% van de gerandomiseerde patiënten met grote protocolafwijkingen of terugtrekking. Met een vermogen van 90% en met een tweezijdig significantieniveau van 0,05 schatte de analyse van de steekproefomvang dat het onderzoek een verschil van 2,5% in LVEF in absolute waarden detecteerde. De poweranalyse was gebaseerd op een standaarddeviatie van 6% in delta EF (absolute eenheden). Een absoluut verschil van 2,5% in verandering ten opzichte van de uitgangswaarde tussen de twee behandelingsgroepen was gebaseerd op klinische relevantie zoals bepaald uit onderzoeken naar de invloed van ACE-remmers en bètablokkers op LVEF. Deze ACE-remmer- en belangrijke bètablokkeronderzoeken toonden tijdens de behandeling een relatieve risicoreductie van de uitkomst van ongeveer 25 - 30%.

Stratificatie De randomisaties werden uitgevoerd met behulp van twee stratificatievariabelen: geslacht (vrouw/man) en diabetes (ja/nee).

Gegevensbeheer Gegevens werden in realtime verzameld in een op maat gemaakt webgebaseerd elektronisch case record-formulier (eCRF) dat werd gehost door een externe gegevensbeheereenheid van de Universiteit van Aarhus. In overeenstemming met GCP werd een studiehandleiding voor het verzamelen van eindpunten en procedures ontwikkeld, en kwaliteitsborging van relevante instrumenten verzameld in het stamdossier van de sponsorstudie.

Gegevens over andere bijwerkingen die door de onderzoeker als klinisch significant werden beoordeeld, waaronder abnormale laboratoriumwaarden, werden bij elk contact verzameld en vastgelegd op gestandaardiseerde formulieren. Deze gegevens zijn gerapporteerd aan de relevante autoriteiten in overeenstemming met de huidige wetgeving en ICH-GCP-richtlijnen. Er werd een niet-geblindeerde commissie voor gegevensbewaking opgericht, bestaande uit onafhankelijke cardiologen en endocrinologen, om de gebeurtenissen tijdens de uitvoering van het onderzoek te evalueren.

Statistische analyse Gegevens worden geanalyseerd volgens het intention-to-treat-principe. Locaties werden aangemoedigd om zo snel mogelijk een definitieve meting van het primaire eindpunt te verkrijgen nadat een patiënt de studiemedicatie voortijdig had beëindigd. Er zullen meerdere imputatiemethoden worden toegepast om ontbrekende gegevens op het primaire eindpunt te verwerken.

Er zal ook een analyse per protocol worden uitgevoerd. De populatie per protocol zal bestaan ​​uit alle patiënten die het onderzoek hebben voltooid met een gedocumenteerde geldige baseline, 24 weken durende beoordeling van het primaire doel en zonder grote protocolafwijkingen.

Gegevens zullen worden geanalyseerd als het verschil tussen baseline en follow-up. Normaal verdeelde variabelen worden gepresenteerd als gemiddelde ± standaarddeviatie (SD), terwijl niet-normaal verdeelde variabelen worden gepresenteerd als mediaan [bereik]. Vergelijkingen tussen groepen worden uitgevoerd door een ongepaarde Student's t-test of ANOVA wanneer de gegevens normaal verdeeld zijn. Mann-Whitney U-test of Kruskal-Wallis eenrichtingsanalyse zal worden gebruikt voor niet-normaal verdeelde gegevens. Er zullen subgroepanalyses worden gemaakt met betrekking tot: aanwezigheid van diabetes, oorzaak van hartfalen (ischemisch/niet-ischemisch), body mass index, NYHA-klasse, LVEF boven/onder gemiddeld, boezemfibrilleren. Lineaire regressie zal worden gebruikt om de correlatie tussen uitkomstparameters en baseline patiëntkarakteristieken te bestuderen. Categorische variabelen worden gepresenteerd als aantal en percentage; Chi-kwadraat-test wordt gebruikt om groepen categorische variabelen te vergelijken. P-waarden <0,05 worden als statistisch significant beschouwd. Alle berekeningen worden uitgevoerd met een in de handel verkrijgbaar programma (SPSS voor Windows en Mac, versie 22.0).

Bevolking en behandeling van ontbrekende gegevens De meeste statistische methoden kunnen geen gevallen behandelen die een ontbrekende waarde hebben, wat vertekening kan introduceren of de representativiteit van de resultaten kan beïnvloeden. Imputatie bewaart alle gevallen door ontbrekende gegevens te vervangen door een waarschijnlijke waarde op basis van andere beschikbare informatie in de dataset. Zodra alle ontbrekende waarden zijn geïmputeerd, kan de dataset vervolgens worden geanalyseerd met behulp van standaardtechnieken voor volledige gegevens. Imputatiemethoden zullen worden toegepast om ontbrekende gegevens op het primaire eindpunt te verwerken.

Karakteristieken van patiënten bij baseline Een beschrijving van baselinekarakteristieken per interventiegroep zal worden gepresenteerd. Discrete variabelen worden samengevat in frequenties en percentages. Percentages worden berekend op basis van het totale aantal patiënten in de betreffende groep.

Continue variabelen zullen worden samengevat met behulp van standaardmetingen van centrale tendens en spreiding met behulp van ofwel gemiddelde ± SD voor gegevens met normale verdeling of mediaan en interkwartielbereik voor niet-normaal verdeelde gegevens.

Overzicht van figuren en tabellen Het eerste cijfer is een consortstroomschema van respectievelijk GLP-1 versus placebo. In de eerste tabellen worden de basiskenmerken beschreven. Follow-upgegevens worden beschreven in tabellen.