Vliv liraglutidu na funkci levé komory u pacientů s chronickým srdečním selháním s diabetes mellitus 2. typu a bez něj

Pozadí Počet pacientů s diabetem se v Dánsku za posledních 10 let zdvojnásobil a nyní se zvýšil na 271 000 jedinců (5 % populace). T2D je hlavním rizikovým faktorem CHF a CHF jako takové je spojeno s inzulínovou rezistencí, takže T2D a CHF často koexistují a je spojeno s výrazně zhoršenou prognózou. Kontrola glykémie u pacientů s kombinací T2D a CHF je komplikovaná a v současnosti dostupné léčby se v klinických studiích ukázaly jako nedostatečné. Proto jsou opodstatněné nové způsoby léčby hyperglykémie u CHF.

Glukagonu podobný peptid 1 (GLP-1) je přirozeně existující hormon, který je vylučován z inkretinového systému. Příznivý účinek GLP-1 na srdeční funkci byl nedávno navržen v malých klinických studiích, které prokázaly zlepšenou ejekční frakci levé komory (LVEF) u diabetických i nediabetických pacientů. Liraglutid (Victoza®) je GLP-1-analog vyvinutý pro léčbu T2D. Vliv liraglutidu na srdeční funkci je však v současnosti předmětem zkoumání.

Cíle Primární cíl: Zkoumat účinek liraglutidu 1,8 mg jednou denně ve srovnání s placebem na LVEF u pacientů s CHF s a bez T2D po 24 týdnech léčby.

Sekundární cíle: Zkoumat účinek liraglutidu 1,8 mg jednou denně ve srovnání s placebem na diastolickou funkci levé komory, na plazmatické hladiny NT-proBNP, na příznaky srdečního selhání a kvalitu života po dobu 24 týdnů léčby.

Design Multicentrická, randomizovaná, dvojitě zaslepená studie hodnotící vliv 24týdenní léčby liraglutidem oproti placebu na srdeční funkci u pacientů s CHF s T2D a bez něj.

Populace Celkem bude randomizováno 240 pacientů s dokumentovaným systolickým CHF (50 % s T2DM). Účinek liraglutidu na systolickou a diastolickou funkci levé komory bude hodnocen pokročilou echokardiografií pomocí 2D, 3D a tkáňového dopplerovského zobrazení.

Primárním výsledným parametrem je změna LVEF od návštěvy 1 do 24. týdne

Perspektivy Bez ohledu na výsledek studie přispěje zásadními informacemi týkajícími se léčby CHF. Liraglutid může potenciálně podstatně zlepšit srdeční funkci, a tak změnit prognózu pacientů s CHF na celém světě.

Podrobný plán statistických analýz

Výsledky Primární cíl Zkoumat účinek liraglutidu zvýšeného na maximální dávku 1,8 mg jednou denně ve srovnání s placebem po dobu 24 týdnů na rozdíl v ejekční frakci levé komory (LVEF) od výchozí hodnoty po sledování u pacientů s chronickým srdečním selháním (CHF) s diabetem 2. typu (T2D) a bez něj.

Sekundární cíle Zkoumat účinek liraglutidu ve srovnání s placebem, pokud jde o změnu od výchozí hodnoty po sledování

1. Kontraktilní funkce levé komory měřená pomocí I. Globální podélné napětí pomocí sledování skvrn II. Systolická maximální rychlost v mitrální rovině podle TDI (s', průměr šesti bodů)
2. Koncový systolický objem levé komory (LVESV) a koncový diastolický objem (LVEDV)
3. Stupeň diastolické funkce
4. Funkční kapacita měřená 6minutovým testem chůze (6MWT)
5. Plazmatické hladiny NT-proBNP
6. Krevní tlak
7. Kvalita života hodnocená dotazníkem MLHF
8. Hospitalizace z důvodu kardiovaskulárních onemocnění
9. Úmrtnost ze všech příčin (bude potvrzena Centrálním osobním registrem)

Výzkumníci, kteří byli zaslepeni vůči liraglutidu versus placebo, hodnotili všechny výsledky.

Vyšetřovatelé budou analyzovat data jako léčebná skupina A a B, a pouze když byly provedeny a schváleny všechny primární analýzy, mohou být data odslepena. Řídící výbor se podílel na přípravě plánu analýz a také jej schválil.

Velikost vzorku Primární cíl Primárním výsledným parametrem je změna LVEF od návštěvy 1 do 24. týdne. Celkem bylo randomizováno 241 pacientů, což umožnilo přibližně 20 % randomizovaných pacientů s velkými odchylkami od protokolu nebo stažením. Při 90% síle as hladinou oboustranné významnosti 0,05 odhadla analýza velikosti vzorku, aby studie detekovala rozdíl 2,5 % v LVEF v absolutních hodnotách. Analýza výkonu byla založena na standardní odchylce 6 % v delta EF (absolutní jednotky). Absolutní rozdíl 2,5 % ve změně oproti výchozí hodnotě mezi dvěma léčebnými skupinami byl založen na klinické relevanci, jak bylo stanoveno ze studií dopadu ACE inhibitorů a betablokátorů na LVEF. Tyto klíčové studie s ACE inhibitory a klíčovými betablokátory ukázaly snížení relativního rizika ve výsledku přibližně o 25 - 30 % během léčby.

Stratifikace Randomizace byla provedena pomocí dvou stratifikačních proměnných: Pohlaví (žena/muž) a diabetes (ano/ne).

Správa dat Data byla shromažďována v reálném čase do na zakázku vytvořeného webového elektronického formuláře pro záznam případu (eCRF), který hostila externí jednotka pro správu dat na Aarhus University. V souladu s GCP byla vytvořena studijní příručka o shromažďování koncových bodů a postupů a zajištění kvality příslušných nástrojů shromážděných v hlavním souboru studie sponzorů.

Údaje o dalších nežádoucích účincích, které zkoušející vyhodnotil jako klinicky významné, včetně abnormálních laboratorních hodnot, byly shromážděny a zaznamenány do standardizovaných formulářů při každém kontaktu. Tyto údaje byly hlášeny příslušným orgánům v souladu s platnou legislativou a pokyny ICH-GCP. Byla ustavena nezaslepená komise pro monitorování dat, složená z nezávislých kardiologů a endokrinologů, aby vyhodnotila události během provádění studie.

Statistická analýza Data budou analyzována podle principu „intention-to-treat“. Místa byla povzbuzena k získání konečného měření primárního koncového bodu co nejdříve poté, co pacient předčasně ukončil studijní medikaci. Ke zpracování chybějících dat o primárním koncovém bodu bude použito více metod imputace.

Bude také provedena analýza podle protokolu. Populace podle protokolu se bude skládat ze všech pacientů, kteří dokončili studii s dokumentovanou platnou výchozí hodnotou, 24týdenním hodnocením primárního cíle a bez větších odchylek od protokolu.

Data budou analyzována jako rozdíl od výchozí hodnoty k následnému sledování. Normálně rozdělené proměnné budou prezentovány jako průměr ± standardní odchylka (SD), zatímco nenormálně rozdělené proměnné budou prezentovány jako medián [rozsah]. Srovnání mezi skupinami bude prováděno nepárovým Studentovým t-testem nebo ANOVA, když jsou data normálně distribuována. Pro nenormálně distribuovaná data bude použit Mann-Whitney U test nebo Kruskal-Wallisova jednocestná analýza. Analýzy podskupin budou provedeny s ohledem na: přítomnost diabetu, příčinu srdečního selhání (ischemické/neischemické), index tělesné hmotnosti, třídu NYHA, LVEF nad/pod průměrem, fibrilaci síní. Lineární regrese bude použita ke studiu korelace mezi výstupními parametry a výchozími charakteristikami pacienta. Kategorické proměnné jsou prezentovány jako počet a procento; Chí-kvadrát-test se používá k porovnání skupin kategoriálních proměnných. P-hodnoty <0,05 jsou považovány za statisticky významné. Všechny výpočty budou provedeny pomocí komerčně dostupného programu (SPSS pro Windows a Mac, verze 22.0).

Populace a zacházení s chybějícími údaji Většina statistických metod nedokáže zpracovat žádný případ, který má chybějící hodnotu, což může způsobit zkreslení nebo ovlivnit reprezentativnost výsledků. Imputace zachová všechny případy nahrazením chybějících dat pravděpodobnou hodnotou založenou na jiných dostupných informacích v sadě dat. Jakmile jsou všechny chybějící hodnoty imputovány, může být soubor dat analyzován pomocí standardních technik pro kompletní data. Ke zpracování chybějících dat o primárním koncovém bodu budou použity metody imputace.

Charakteristika pacientů na začátku Bude uveden popis výchozích charakteristik podle intervenčních skupin. Diskrétní proměnné budou shrnuty podle četností a procent. Procenta budou vypočtena podle celkového počtu pacientů v konkrétní skupině.

Spojité proměnné budou sumarizovány pomocí standardních měření centrální tendence a rozptylu buď pomocí průměru ± SD pro data s normálním rozdělením nebo mediánu a mezikvartilového rozmezí pro data s nenormálním rozdělením.

Přehled obrázků a tabulek První obrázek bude společný vývojový diagram GLP-1 versus placebo. První tabulky budou popisovat základní charakteristiky. Následná data budou popsána v tabulkách.