O efeito da liraglutida na função ventricular esquerda em pacientes com insuficiência cardíaca crônica com e sem diabetes mellitus tipo 2

Antecedentes O número de pacientes com diabetes na Dinamarca dobrou nos últimos 10 anos e agora aumentou para 271.000 indivíduos (5% da população). O DM2 é um importante fator de risco de CHF e o CHF per se está associado à resistência à insulina, portanto, o DM2 e o CHF frequentemente coexistem e estão associados a um prognóstico marcadamente prejudicado. O controle glicêmico em pacientes com a combinação de DM2 e CHF é complicado e os tratamentos atualmente disponíveis provaram ser inadequados em ensaios clínicos. Portanto, justificam-se novas modalidades de tratamento da hiperglicemia na ICC.

O peptídeo 1 semelhante ao glucagon (GLP-1) é um hormônio naturalmente existente, que é secretado pelo sistema de incretina. Um efeito benéfico do GLP-1 na função cardíaca foi recentemente sugerido em pequenos estudos clínicos, demonstrando melhora na fração de ejeção do ventrículo esquerdo (LVEF) em pacientes diabéticos e não diabéticos. Liraglutida (Victoza®) é um análogo de GLP-1 desenvolvido para o tratamento de DM2. No entanto, o impacto da liraglutida na função cardíaca está atualmente sob investigação.

Objetivos Objetivo primário: Investigar o efeito de Liraglutida 1,8 mg uma vez ao dia em comparação com placebo na FEVE em pacientes com ICC com e sem DM2 após 24 semanas de tratamento.

Objetivos secundários: Investigar o efeito de Liraglutida 1,8 mg uma vez ao dia em comparação com placebo na função diastólica ventricular esquerda, nos níveis plasmáticos de NT-proBNP, nos sintomas de insuficiência cardíaca e na qualidade de vida ao longo de 24 semanas de tratamento.

Desenho Estudo multicêntrico, randomizado, duplo-cego avaliando o impacto de 24 semanas de tratamento com Liraglutida versus placebo na função cardíaca em pacientes com ICC com e sem DM2.

População Um total de 240 pacientes com ICC sistólica documentada (50% com DM2) será randomizado. O efeito do Liraglutide na função sistólica e diastólica do ventrículo esquerdo será avaliado por ecocardiografia avançada usando imagens 2D, 3D e Doppler tecidual.

O parâmetro de resultado primário é a alteração na FEVE da visita 1 à semana 24

Perspectivas Independente do desfecho, o estudo contribuirá com informações essenciais para o tratamento da ICC. Potencialmente, a liraglutida pode melhorar substancialmente a função cardíaca, alterando assim o prognóstico de pacientes com ICC em todo o mundo.

Plano detalhado de análises estatísticas

Desfechos Objetivo primário Investigar o efeito da titulação aumentada de liraglutida até um máximo de 1,8 mg uma vez ao dia em comparação com placebo por 24 semanas na diferença na fração de ejeção do ventrículo esquerdo (LVEF) desde o início até o acompanhamento em pacientes com insuficiência cardíaca crônica (ICC) com e sem diabetes tipo 2 (DM2).

Objetivos secundários Investigar o efeito da liraglutida em comparação com o placebo em termos de alteração desde o início até o acompanhamento de

1. Função contrátil ventricular esquerda medida por I. Deformação longitudinal global por speckle tracking II. Velocidade máxima do anel sistólico do plano mitral por TDI (s', média de seis pontos)
2. Volume sistólico final do ventrículo esquerdo (LVESV) e volume diastólico final (LVEDV)
3. Grau de função diastólica
4. Capacidade funcional medida pelo teste de caminhada de 6 minutos (6MWT)
5. Níveis plasmáticos de NT-proBNP
6. Pressão arterial
7. Qualidade de vida avaliada pelo questionário MLHF
8. Hospitalizações por doenças cardiovasculares
9. Mortalidade por todas as causas (será confirmada pelo Registro Pessoal Central)

Os investigadores cegos para liraglutida versus placebo avaliaram todos os resultados.

Os investigadores analisarão os dados como grupo de tratamento A e B, e somente quando todas as análises primárias tiverem sido realizadas e aprovadas, os dados poderão ser revelados. A comissão gestora contribuiu para a elaboração do plano de análise e também o aprovou.

Tamanho da amostra Objetivo primário O parâmetro de desfecho primário é a alteração na FEVE da visita 1 à semana 24. Um total de 241 pacientes foram randomizados para permitir aproximadamente 20% dos pacientes randomizados com grandes desvios de protocolo ou retirada. Com poder de 90% e com nível de significância bilateral de 0,05, a análise do tamanho da amostra estimou o estudo para detectar uma diferença de 2,5% na FEVE em valores absolutos. A análise de poder foi baseada em um desvio padrão de 6% em delta EF (unidades absolutas). Uma diferença absoluta de 2,5% na alteração da linha de base entre os dois grupos de tratamento foi baseada na relevância clínica conforme determinado a partir de estudos do impacto dos inibidores da ECA e betabloqueadores na FEVE. Esses ensaios clínicos com inibidores da ECA e betabloqueadores-chave mostraram uma redução do risco relativo no desfecho de aproximadamente 25 a 30% durante o tratamento.

Estratificação As randomizações foram realizadas usando duas variáveis ​​de estratificação: Sexo (feminino/masculino) e diabetes (sim/não).

Gerenciamento de dados Os dados foram coletados em tempo real em um formulário de registro de caso eletrônico baseado na web (eCRF) personalizado hospedado por uma unidade externa de gerenciamento de dados na Universidade de Aarhus. Em conformidade com o GCP, um manual de estudo sobre a coleta de parâmetros e procedimentos foi desenvolvido e a garantia de qualidade dos instrumentos relevantes coletados no arquivo mestre do estudo dos patrocinadores.

Dados sobre outros eventos adversos avaliados pelo investigador como clinicamente significativos, incluindo valores laboratoriais anormais, foram coletados e registrados em formulários padronizados a cada contato. Esses dados foram relatados às autoridades competentes de acordo com a legislação atual e as diretrizes do ICH-GCP. Um comitê de monitoramento de dados não cego, composto por cardiologistas e endocrinologistas independentes, foi estabelecido para avaliar os eventos durante a condução do estudo.

Análise estatística Os dados serão analisados ​​de acordo com o princípio da intenção de tratar. Os centros foram encorajados a obter uma medida final do endpoint primário o mais rápido possível depois que um paciente interrompeu a medicação do estudo prematuramente. Vários métodos de imputação serão aplicados para lidar com dados ausentes no endpoint primário.

Uma análise por protocolo também será realizada. A população por protocolo consistirá em todos os pacientes que concluíram o estudo com uma linha de base válida documentada, avaliação de 24 semanas do objetivo primário e sem grandes desvios de protocolo.

Os dados serão analisados ​​como a diferença desde a linha de base até o acompanhamento. As variáveis ​​com distribuição normal serão apresentadas como média ± desvio padrão (DP), enquanto as variáveis ​​com distribuição não normal serão apresentadas como mediana [intervalo]. As comparações entre os grupos serão realizadas por um teste t de Student não pareado ou ANOVA quando os dados forem normalmente distribuídos. O teste U de Mann-Whitney ou a análise unidirecional de Kruskal-Wallis serão usados ​​para dados não distribuídos normalmente. As análises de subgrupo serão feitas com relação a: presença de diabetes, causa da insuficiência cardíaca (isquêmica/não isquêmica), índice de massa corporal, classe NYHA, FEVE acima/abaixo da média, fibrilação atrial. A regressão linear será usada para estudar a correlação entre os parâmetros de resultado e as características basais do paciente. As variáveis ​​categóricas são apresentadas como número e porcentagem; O teste qui-quadrado é usado para comparar grupos de variáveis ​​categóricas. Valores de p < 0,05 são considerados estatisticamente significativos. Todos os cálculos serão realizados utilizando um programa disponível comercialmente (SPSS para Windows e Mac, versão 22.0).

Preenchimento e tratamento de dados ausentes A maioria dos métodos estatísticos não consegue lidar com qualquer caso que tenha um valor ausente, o que pode introduzir viés ou afetar a representatividade dos resultados. A imputação preserva todos os casos substituindo os dados ausentes por um valor provável com base em outras informações disponíveis no conjunto de dados. Uma vez que todos os valores ausentes tenham sido imputados, o conjunto de dados pode ser analisado usando técnicas padrão para dados completos. Métodos de imputação serão aplicados para lidar com dados ausentes no endpoint primário.

Características dos pacientes na linha de base Será apresentada uma descrição das características da linha de base por grupo de intervenção. Variáveis ​​discretas serão resumidas por frequências e porcentagens. As porcentagens serão calculadas de acordo com o número total de pacientes no grupo específico.

As variáveis ​​contínuas serão resumidas usando medidas padrão de tendência central e dispersão usando média ± DP para dados com distribuição normal ou mediana e intervalo interquartílico para dados não distribuídos normalmente.

Resumo das figuras e tabelas A primeira figura será um fluxograma consorte de GLP-1 versus placebo, respectivamente. As primeiras tabelas irão descrever as características da linha de base. Os dados de acompanhamento serão descritos em tabelas.