利拉鲁肽对合并和不合并2型糖尿病慢性心力衰竭患者左心室功能的影响

背景 丹麦的糖尿病患者人数在过去 10 年期间翻了一番，现在已增加到 271,000 人（占人口的 5%）。 T2D 是 CHF 的主要危险因素，CHF 本身与胰岛素抵抗有关，因此 T2D 和 CHF 经常共存，并且与预后明显受损相关。 合并 T2D 和 CHF 的患者的血糖控制很复杂，目前可用的治疗方法已在临床试验中证明是不充分的。 因此，需要新的治疗 CHF​​ 高血糖症的方法。

胰高血糖素样肽 1 (GLP-1) 是一种天然存在的激素，由小肠系统分泌。 最近在小型临床研究中提出了 GLP-1 对心脏功能的有益作用，表明糖尿病和非糖尿病患者的左心室射血分数 (LVEF) 均有所改善。 利拉鲁肽 (Victoza®) 是一种 GLP-1 类似物，开发用于治疗 T2D。 然而，利拉鲁肽对心脏功能的影响目前正在研究中。

目标 主要目标：研究利拉鲁肽 1.8 mg 每天一次与安慰剂相比，在治疗 24 周后对伴有和不伴有 T2D 的 CHF 患者的 LVEF 的影响。

次要目标：研究与安慰剂相比，利拉鲁肽 1.8 mg 每天一次对左心室舒张功能、血浆 NT-proBNP 水平、心力衰竭症状和治疗 24 周生活质量的影响。

设计多中心、随机、双盲研究，评估利拉鲁肽与安慰剂治疗 24 周对合并和不合并 T2D 的 CHF 患者心功能的影响。

人群 总共 240 名记录在案的收缩期 CHF 患者（50% 患有 T2DM）将被随机分配。 利拉鲁肽对左心室收缩和舒张功能的影响将通过高级超声心动图使用 2D、3D 和组织多普勒成像进行评估。

主要结果参数是 LVEF 从访问 1 到第 24 周的变化

展望 无论结果如何，该研究都将提供有关 CHF 治疗的基本信息。 利拉鲁肽可能会显着改善心脏功能，从而改变全世界 CHF 患者的预后。

详细的统计分析计划

结果 主要目标 研究与安慰剂相比，利拉鲁肽剂量增加至最大 1.8 mg 每天一次，持续 24 周对慢性心力衰竭患者 (CHF) 患者从基线到随访的左心室射血分数 (LVEF) 差异的影响有和没有 2 型糖尿病 (T2D)。

次要目标 研究利拉鲁肽与安慰剂相比在从基线到随访的变化方面的影响

1. 左心室收缩功能由 I. 散斑跟踪 II 测量的全局纵向应变。 TDI 的二尖瓣平面收缩环最大速度（s'，六个点的平均值）
2. 左心室收缩末期容积 (LVESV) 和舒张末期容积 (LVEDV)
3. 舒张功能等级
4. 通过 6 分钟步行测试 (6MWT) 测量的功能能力
5. 血浆 NT-proBNP 水平
6. 血压
7. 通过 MLHF 问卷评估的生活质量
8. 因心血管疾病住院
9. 全因死亡率（将由中央个人登记簿确认）

对利拉鲁肽和安慰剂不知情的研究人员评估了所有结果。

研究人员将分析数据作为治疗组 A 和 B，只有当所有主要分析都已执行并获得批准时，数据才能揭盲。 管理委员会对分析计划的准备做出了贡献，也确实批准了它。

样本量 主要目标 主要结果参数是 LVEF 从第 1 次就诊到第 24 周的变化。 总共 241 名患者被随机分配，允许约 20% 的随机分配患者出现重大方案偏差或退出。 通过 90% 的功效和 0.05 的双侧显着性水平，样本量分析估计该研究检测到 LVEF 绝对值差异为 2.5%。 功效分析基于 delta EF（绝对单位）中 6% 的标准偏差。 根据 ACE 抑制剂和 β 受体阻滞剂对 LVEF 影响的研究确定的临床相关性，两个治疗组之间相对于基线的变化的绝对差异为 2.5%。 这些关键结果 ACE 抑制剂和关键 β 受体阻滞剂试验表明，治疗期间结果的相对风险降低了大约 25 - 30%。

分层 使用两个分层变量进行随机化：性别（女性/男性）和糖尿病（是/否）。

数据管理 数据是在奥胡斯大学的外部数据管理部门托管的基于网络的定制电子病例记录表 (eCRF) 中实时收集的。 根据 GCP，制定了关于收集终点和程序的研究手册，并在申办者试验主文件中收集了相关仪器的质量保证。

由研究者评估为具有临床意义的其他不良事件的数据，包括实验室异常值，在每次接触时收集并记录在标准化表格中。 这些数据已根据现行法规和 ICH-GCP 指南报告给有关当局。 成立了一个由独立心脏病学家和内分泌学家组成的非盲数据监测委员会，以评估研究进行期间的事件。

统计分析 数据将根据意向治疗原则进行分析。 鼓励研究中心在患者过早终止研究药物治疗后尽快获得主要终点的最终测量值。 将应用多种插补方法来处理主要终点上的缺失数据。

还将执行符合协议的分析。 符合方案的人群将包括完成研究的所有患者，这些患者具有记录在案的有效基线、主要目标的 24 周评估并且没有重大方案偏差。

数据将被分析为从基线到后续的差异。 正态分布的变量将以均值±标准差 (SD) 的形式呈现，而非正态分布的变量将以中位数 [范围] 的形式呈现。 当数据呈正态分布时，将通过未配对的学生 t 检验或 ANOVA 进行组间比较。 Mann-Whitney U 检验或 Kruskal-Wallis 单向分析将用于非正态分布的数据。 将在以下方面进行亚组分析：糖尿病的存在、心力衰竭的原因（缺血性/非缺血性）、体重指数、NYHA 等级、高于/低于平均值的 LVEF、心房颤动。 线性回归将用于研究结果参数和基线患者特征之间的相关性。 分类变量以数量和百分比表示；卡方检验用于比较分类变量组。 P 值 <0.05 被认为具有统计学意义。 所有计算都将使用市售程序（Windows 和 Mac 的 SPSS，版本 22.0）进行。

缺失数据的填充和处理大多数统计方法无法处理任何具有缺失值的案例，这可能会引入偏差或影响结果的代表性。 插补通过用基于数据集中其他可用信息的可能值替换缺失数据来保留所有个案。 一旦估算了所有缺失值，就可以使用完整数据的标准技术分析数据集。 将应用插补方法来处理主要终点上的缺失数据。

患者基线特征 将介绍干预组的基线特征。 离散变量将按频率和百分比进行总结。 百分比将根据特定组中的患者总数计算。

连续变量将使用集中趋势和离散度的标准度量进行总结，对于正态分布的数据使用均值 ± SD，对于非正态分布的数据使用中位数和四分位数范围。

图和表概述 第一个图将分别是 GLP-1 与安慰剂的联合流程图。 第一个表将描述基线特征。 后续数据将在表格中描述。