제2형 당뇨병 유무에 따른 만성 심부전 환자의 좌심실 기능에 대한 Liraglutide의 효과

배경 덴마크의 당뇨병 환자 수는 이전 10년 동안 두 배로 증가했으며 현재 271,000명(인구의 5%)으로 증가했습니다. T2D는 CHF의 주요 위험 인자이며 CHF 자체는 인슐린 저항성과 관련이 있으므로 T2D와 CHF는 종종 공존하며 현저하게 손상된 예후와 관련됩니다. T2D와 CHF가 병용된 환자의 혈당 조절은 복잡하며 현재 사용 가능한 치료법은 임상 시험에서 부적합한 것으로 입증되었습니다. 따라서 CHF에서 고혈당증의 새로운 치료 방식이 필요합니다.

글루카곤 유사 펩티드 1(GLP-1)은 천연에 존재하는 호르몬으로, 인크레틴 시스템에서 분비됩니다. 심장 기능에 대한 GLP-1의 유익한 효과는 최근 소규모 임상 연구에서 당뇨병 환자와 비당뇨병 환자 모두에서 개선된 좌심실 박출률(LVEF)을 입증하는 것으로 제안되었습니다. Liraglutide(Victoza®)는 T2D 치료를 위해 개발된 GLP-1 유사체입니다. 그러나 Liraglutide가 심장 기능에 미치는 영향은 현재 조사 중입니다.

목적 1차 목적: 치료 24주 후 T2D 유무에 관계없이 CHF 환자의 LVEF에 대한 위약과 비교하여 매일 1회 Liraglutide 1.8 mg의 효과를 조사합니다.

2차 목표: 좌심실 확장 기능, 혈장 NT-proBNP 수치, 심부전 증상 및 삶의 질에 대한 24주간의 치료에 대한 위약 대비 Liraglutide 1.8mg 1일 1회 투여의 효과를 조사하기 위함입니다.

T2D 유무에 관계없이 CHF 환자의 심장 기능에 대한 Liraglutide 대 위약의 24주 치료 효과를 평가하는 다기관, 무작위, 이중 맹검 연구를 설계합니다.

인구 기록된 수축기 CHF 환자 총 240명(T2DM의 경우 50%)이 무작위 배정됩니다. 좌심실 수축기 및 확장기 기능에 대한 Liraglutide의 효과는 2D, 3D 및 조직 도플러 이미징을 사용하는 고급 심초음파로 평가됩니다.

1차 결과 매개변수는 방문 1에서 24주까지 LVEF의 변화입니다.

관점 결과에 관계없이 연구는 CHF 치료에 관한 필수 정보에 기여할 것입니다. 잠재적으로 Liraglutide는 심장 기능을 실질적으로 향상시킬 수 있으므로 전 세계적으로 CHF 환자의 예후를 바꿀 수 있습니다.

상세한 통계 분석 계획

결과 1차 목표 만성 심부전 환자(CHF) 환자의 기준선에서 추적 관찰까지 좌심실 박출률(LVEF)의 차이에 대한 24주 동안 위약과 비교하여 1일 1회 최대 1.8mg까지 상향 조정된 리라글루타이드의 효과를 조사합니다. 제2형 당뇨병(T2D)이 있거나 없는 경우.

2차 목적 기준선에서 추적관찰까지의 변화 측면에서 위약과 비교하여 리라글루타이드의 효과를 조사하기 위함

1. I로 측정한 좌심실 수축 기능. 스펙클 추적 II에 의한 전체 세로 변형. TDI에 의한 승모판 수축기 환형 최대 속도(s', 6개 지점의 평균)
2. 좌심실 수축기말 용적(LVESV) 및 이완기말 용적(LVEDV)
3. 확장기 기능의 등급
4. 6분 보행 테스트로 측정한 기능적 용량(6MWT)
5. 혈장 NT-proBNP 수준
6. 혈압
7. MLHF 설문지로 평가한 삶의 질
8. 심혈관 질환으로 인한 입원
9. 모든 원인으로 인한 사망(Central Personal Register에서 확인)

liraglutide와 위약을 비교하지 않은 조사자들은 모든 결과를 평가했습니다.

조사자는 치료 그룹 A와 B로 데이터를 분석하고 모든 기본 분석이 수행되고 승인된 경우에만 데이터를 맹검 해제할 수 있습니다. 관리 위원회는 분석 계획의 준비에 기여했으며 승인도 했습니다.

샘플 크기 1차 목표 1차 결과 매개변수는 방문 1에서 24주까지 LVEF의 변화입니다. 총 241명의 환자를 무작위 배정하여 무작위 배정된 환자의 약 20%가 주요 프로토콜 편차 또는 철회를 허용했습니다. 검정력이 90%이고 양측 유의 수준이 0.05인 경우 표본 크기 분석은 연구가 절대값에서 LVEF의 2.5% 차이를 탐지하는 것으로 추정했습니다. 전력 분석은 델타 EF(절대 단위)에서 6%의 표준 편차를 기반으로 했습니다. ACE 억제제와 베타차단제가 LVEF에 미치는 영향에 대한 연구에서 결정된 임상적 관련성에 근거하여 두 치료군 사이의 기준선 대비 변화의 절대 차이는 2.5%였습니다. 이러한 주요 결과 ACE 억제제 및 주요 베타차단제 시험은 치료 중 결과에서 상대적 위험 감소가 약 25 - 30%인 것으로 나타났습니다.

계층화 성별(여성/남성) 및 당뇨병(예/아니오)의 두 가지 계층화 변수를 사용하여 무작위화를 수행했습니다.

데이터 관리 Aarhus University의 외부 데이터 관리 부서에서 호스팅하는 맞춤형 웹 기반 전자 사례 기록 양식(eCRF)에서 데이터를 실시간으로 수집했습니다. GCP에 따라 종점 및 절차 수집에 대한 연구 매뉴얼이 개발되었으며 스폰서 시험 마스터 파일에 수집된 관련 기기의 품질 보증이 있습니다.

비정상적인 실험실 값을 포함하여 조사자가 임상적으로 중요하다고 평가한 기타 부작용에 대한 데이터를 수집하여 각 접촉 시 표준화된 양식에 기록했습니다. 이 데이터는 현행법 및 ICH-GCP 지침에 따라 관련 당국에 보고되었습니다. 독립적인 심장 전문의와 내분비 전문의로 구성된 눈가림 없는 데이터 모니터링 위원회가 연구 수행 중 사건을 평가하기 위해 설립되었습니다.

통계 분석 데이터는 치료 의도 원칙에 따라 분석됩니다. 사이트는 환자가 연구 약물을 조기에 종료한 후 가능한 한 빨리 1차 종료점의 최종 측정값을 얻도록 권장되었습니다. 기본 엔드포인트에서 누락된 데이터를 처리하기 위해 여러 대치 방법이 적용됩니다.

프로토콜별 분석도 수행됩니다. 프로토콜별 모집단은 문서화된 유효한 기준선, 1차 목표에 대한 24주 평가 및 주요 프로토콜 편차 없이 연구를 완료한 모든 환자로 구성됩니다.

데이터는 기준선에서 후속 조치까지의 차이로 분석됩니다. 정규 분포 변수는 평균 ± 표준 편차(SD)로 표시되는 반면 비정규 분포 변수는 중앙값[범위]으로 표시됩니다. 그룹 간의 비교는 데이터가 정상적으로 분포된 경우 짝이 없는 학생의 t-테스트 또는 ANOVA로 수행됩니다. Mann-Whitney U 테스트 또는 Kruskal-Wallis 단방향 분석은 비정규 분포 데이터에 사용됩니다. 하위 그룹 분석은 당뇨병의 존재, 심부전의 원인(허혈성/비허혈성), 체질량 지수, NYHA 등급, LVEF 평균 이상/이하, 심방 세동과 관련하여 수행됩니다. 선형 회귀는 결과 매개변수와 기본 환자 특성 사이의 상관관계를 연구하는 데 사용됩니다. 범주형 변수는 숫자와 백분율로 표시됩니다. 카이제곱 검정은 범주형 변수 그룹을 비교하는 데 사용됩니다. P-값 <0.05는 통계적으로 유의한 것으로 간주됩니다. 모든 계산은 상용 프로그램(Windows 및 Mac용 SPSS 버전 22.0)을 사용하여 수행됩니다.

누락된 데이터의 모집단 및 처리 대부분의 통계적 방법은 누락된 값이 있는 경우를 처리하지 못하여 편향이 발생하거나 결과의 대표성에 영향을 줄 수 있습니다. 대체는 누락된 데이터를 데이터 세트에서 사용 가능한 다른 정보를 기반으로 가능한 값으로 대체하여 모든 경우를 보존합니다. 누락된 값이 모두 대치되면 전체 데이터에 대한 표준 기술을 사용하여 데이터 세트를 분석할 수 있습니다. 기본 엔드포인트에서 누락된 데이터를 처리하기 위해 대치 방법이 적용됩니다.

기준선에서 환자의 특성 중재 그룹별로 기준선 특성에 대한 설명이 제공됩니다. 불연속 변수는 빈도와 백분율로 요약됩니다. 백분율은 특정 그룹의 총 환자 수에 따라 계산됩니다.

연속 변수는 정규 분포가 있는 데이터의 경우 평균 ± SD를 사용하거나 비정규 분포 데이터의 경우 중앙값 및 사분위수 범위를 사용하여 중심 경향 및 분산의 표준 측정을 사용하여 요약됩니다.

그림 및 표의 개요 첫 번째 그림은 각각 GLP-1 대 위약의 공동 흐름도입니다. 첫 번째 표는 기본 특성을 설명합니다. 후속 데이터는 표에 설명되어 있습니다.