Effekten av Liraglutid på vänsterkammarfunktion hos patienter med kronisk hjärtsvikt med och utan typ 2-diabetes mellitus

Bakgrund Antalet patienter med diabetes i Danmark har fördubblats under den föregående 10-årsperioden och har nu ökat till 271 000 individer (5 % av befolkningen). T2D är en viktig riskfaktor för CHF och CHF i sig är associerat med insulinresistens, så T2D och CHF existerar ofta samtidigt, och är associerat med markant försämrad prognos. Glykemisk kontroll hos patienter med kombinationen av T2D och CHF är komplicerad och de för närvarande tillgängliga behandlingarna har visat sig vara otillräckliga i kliniska prövningar. Därför är nya behandlingsmetoder för hyperglykemi vid CHF motiverade.

Glukagonliknande peptid 1 (GLP-1) är ett naturligt existerande hormon, som utsöndras från inkretinsystemet. En gynnsam effekt av GLP-1 på hjärtfunktionen har nyligen föreslagits i små kliniska studier, som visar förbättrad vänsterkammarejektionsfraktion (LVEF) hos både diabetespatienter och icke-diabetespatienter. Liraglutid (Victoza®) är en GLP-1-analog utvecklad för behandling av T2D. Men effekten av Liraglutid på hjärtfunktionen är för närvarande under utredning.

Mål Primärt mål: Att undersöka effekten av Liraglutid 1,8 mg en gång dagligen jämfört med placebo på LVEF hos CHF-patienter med och utan T2D efter 24 veckors behandling.

Sekundära mål: Att undersöka effekten av Liraglutid 1,8 mg en gång dagligen jämfört med placebo på vänsterkammars diastoliska funktion, på plasmanivåer av NT-proBNP, på symtom på hjärtsvikt och livskvalitet under 24 veckors behandling.

Design Multicenter, randomiserad, dubbelblind studie som utvärderar effekten av 24 veckors behandling av Liraglutid kontra placebo på hjärtfunktionen hos CHF-patienter med och utan T2D.

Population Totalt 240 patienter med dokumenterad systolisk CHF (50 % med T2DM) kommer att randomiseras. Effekten av Liraglutid på vänsterkammars systoliska och diastoliska funktion kommer att utvärderas med avancerad ekokardiografi med 2D, 3D och vävnadsdoppleravbildning.

Primär utfallsparameter är förändring av LVEF från besök 1 till vecka 24

Perspektiv Oavsett utfall kommer studien att bidra med väsentlig information om behandling av CHF. Liraglutid kan eventuellt förbättra hjärtfunktionen avsevärt, och därmed förändra prognosen för CHF-patienter över hela världen.

Detaljerad plan för statistiska analyser

Resultat Primärt mål Att undersöka effekten av liraglutid upptitrerad till maximalt 1,8 mg en gång dagligen jämfört med placebo i 24 veckor på skillnaden i vänsterkammars ejektionsfraktion (LVEF) från baslinje till uppföljning hos patienter med kronisk hjärtsvikt (CHF) med och utan typ 2-diabetes (T2D).

Sekundära mål Att undersöka effekten av liraglutid jämfört med placebo när det gäller förändring från baslinje till uppföljning av

1. Vänsterkammarnas kontraktila funktion mätt med I. Global longitudinell töjning genom speckle tracking II. Mitralplanets systoliska ringformiga maxhastighet med TDI (s', genomsnitt av sex poäng)
2. Vänster kammare end-systolisk volym (LVESV) och end-diastolisk volym (LVEDV)
3. Grad av diastolisk funktion
4. Funktionskapacitet mätt med ett 6-minuters gångtest (6MWT)
5. Plasma NT-proBNP nivåer
6. Blodtryck
7. Livskvalitet utvärderad av MLHF-enkäten
8. Sjukhusinläggningar på grund av hjärt-kärlsjukdom
9. Dödlighet av alla orsaker (kommer att bekräftas av det centrala personregistret)

Utredarna som var blinda för liraglutid jämfört med placebo bedömde alla resultat.

Utredarna kommer att analysera data som behandlingsgrupp A och B, och först när alla primära analyser har utförts och godkänts kan data avblindas. Verkställande kommittén har bidragit till utarbetandet av analysplanen och har även godkänt den.

Provstorlek Primärt mål Den primära utfallsparametern är förändring av LVEF från besök 1 till vecka 24. Totalt 241 patienter randomiserades för att tillåta cirka 20 % av de randomiserade patienterna med stora protokollavvikelser eller abstinens. Med 90 % effekt och med en dubbelsidig signifikansnivå på 0,05 uppskattade provstorleksanalysen att studien detekterade en skillnad på 2,5 % i LVEF i absoluta värden. Effektanalysen baserades på en standardavvikelse på 6 % i delta EF (absoluta enheter). En absolut skillnad på 2,5 % i förändring från baslinjen mellan de två behandlingsgrupperna baserades på klinisk relevans som fastställts från studier av effekten av ACE-hämmare och betablockerare på LVEF. Dessa nyckelresultat med ACE-hämmare och nyckelbetablockerare visade en relativ riskminskning av resultatet på cirka 25 - 30 % under behandlingen.

Stratifiering Randomiseringarna utfördes med två stratifieringsvariabler: Kön (kvinna/man) och diabetes (ja/nej).

Datahantering Data samlades in i realtid i ett skräddarsytt webbaserat elektroniskt ärendeformulär (eCRF) som var värd för en extern datahanteringsenhet vid Aarhus Universitet. I enlighet med GCP har en studiemanual om insamling av endpoints och procedurer utvecklats, och kvalitetssäkring av relevanta instrument som samlats in i sponsorernas masterfil.

Data om andra biverkningar som bedömdes av utredaren som kliniskt signifikanta, inklusive onormala laboratorievärden, samlades in och registrerades på standardiserade formulär vid varje kontakt. Dessa data rapporterades till relevanta myndigheter i enlighet med gällande lagstiftning och ICH-GCP-riktlinjer. En oblindad dataövervakningskommitté, bestående av oberoende kardiologer och endokrinologer, inrättades för att utvärdera händelser under studiens genomförande.

Statistisk analys Data kommer att analyseras enligt intention-to-treat-principen. Platserna uppmuntrades att erhålla ett slutligt mått på det primära effektmåttet så snart som möjligt efter att en patient avslutat studiemedicineringen i förtid. Flera imputeringsmetoder kommer att tillämpas för att hantera saknade data på den primära endpointen.

En analys per protokoll kommer också att utföras. Populationen per protokoll kommer att bestå av alla patienter som slutförde studien med en dokumenterad giltig baslinje, 24 veckors bedömning av det primära målet och inga större protokollavvikelser.

Data kommer att analyseras som skillnaden från baslinje till uppföljning. Normalfördelade variabler kommer att presenteras som medelvärde ± standardavvikelse (SD), medan icke-normalfördelade variabler kommer att presenteras som median [intervall]. Jämförelser mellan grupper kommer att utföras av en oparad Students t-test eller ANOVA när data är normalfördelade. Mann-Whitney U-test eller Kruskal-Wallis envägsanalys kommer att användas för icke-normalfördelade data. Subgruppsanalyser kommer att göras med avseende på: förekomst av diabetes, orsak till hjärtsvikt (ischemisk/icke-ischemisk), body mass index, NYHA-klass, LVEF över/under medelvärde, förmaksflimmer. Linjär regression kommer att användas för att studera korrelation mellan utfallsparametrar och patientens baslinjeegenskaper. Kategoriska variabler presenteras som antal och procent; Chi-square-test används för att jämföra grupper av kategoriska variabler. P-värden <0,05 anses vara statistiskt signifikanta. Alla beräkningar kommer att utföras med ett kommersiellt tillgängligt program (SPSS för Windows och Mac, version 22.0).

Population och hantering av saknade data De flesta statistiska metoder klarar inte av att hantera alla fall som har ett saknat värde, vilket kan skapa bias eller påverka resultatens representativitet. Imputering bevarar alla fall genom att ersätta saknade data med ett troligt värde baserat på annan tillgänglig information i datamängden. När alla saknade värden har imputerats kan datamängden sedan analyseras med hjälp av standardtekniker för fullständiga data. Imputeringsmetoder kommer att tillämpas för att hantera saknade data på den primära endpointen.

Karakteristika för patienter vid baslinjen En beskrivning av baslinjekarakteristika per interventionsgrupp kommer att presenteras. Diskreta variabler kommer att sammanfattas med frekvenser och procentsatser. Procentandelar kommer att beräknas enligt det totala antalet patienter i den specifika gruppen.

Kontinuerliga variabler kommer att sammanfattas med standardmått på central tendens och spridning med användning av antingen medelvärde ± SD för data med normalfördelning eller median- och interkvartilintervall för icke-normalfördelade data.

Översikt över figurer och tabeller Den första figuren kommer att vara ett konsortflödesschema över GLP-1 respektive placebo. De första tabellerna kommer att beskriva baslinjeegenskaperna. Uppföljningsdata kommer att beskrivas i tabeller.