L'effetto di liraglutide sulla funzione ventricolare sinistra nei pazienti con insufficienza cardiaca cronica con e senza diabete mellito di tipo 2

Contesto Il numero di pazienti affetti da diabete in Danimarca è raddoppiato nel precedente periodo di 10 anni ed è ora aumentato a 271.000 individui (5% della popolazione). T2D è un importante fattore di rischio di CHF e CHF di per sé è associato all'insulino-resistenza, quindi T2D e CHF spesso coesistono ed è associato a prognosi marcatamente compromessa. Il controllo glicemico nei pazienti con la combinazione di T2D e CHF è complicato e i trattamenti attualmente disponibili si sono dimostrati inadeguati negli studi clinici. Pertanto, sono giustificate nuove modalità di trattamento dell'iperglicemia nella CHF.

Il peptide 1 simile al glucagone (GLP-1) è un ormone esistente in natura, secreto dal sistema incretino. Un effetto benefico del GLP-1 sulla funzione cardiaca è stato recentemente suggerito in piccoli studi clinici, dimostrando un miglioramento della frazione di eiezione ventricolare sinistra (LVEF) sia nei pazienti diabetici che non diabetici. Liraglutide (Victoza®) è un analogo del GLP-1 sviluppato per il trattamento del T2D. Tuttavia, l'impatto di Liraglutide sulla funzione cardiaca è attualmente oggetto di studio.

Obiettivi Obiettivo primario: studiare l'effetto di Liraglutide 1,8 mg una volta al giorno rispetto al placebo sulla LVEF in pazienti con CHF con e senza diabete di tipo 2 dopo 24 settimane di trattamento.

Obiettivi secondari: studiare l'effetto di Liraglutide 1,8 mg una volta al giorno rispetto al placebo sulla funzione diastolica del ventricolo sinistro, sui livelli plasmatici di NT-proBNP, sui sintomi dell'insufficienza cardiaca e sulla qualità della vita nell'arco di 24 settimane di trattamento.

Disegno Studio multicentrico, randomizzato, in doppio cieco che valuta l'impatto del trattamento di 24 settimane con Liraglutide rispetto al placebo sulla funzione cardiaca in pazienti con CHF con e senza diabete di tipo 2.

Popolazione Saranno randomizzati un totale di 240 pazienti con CHF sistolico documentato (50% con T2DM). L'effetto di Liraglutide sulla funzione sistolica e diastolica del ventricolo sinistro sarà valutato mediante ecocardiografia avanzata mediante imaging Doppler 2D, 3D e tissutale.

Il parametro di esito primario è la variazione della LVEF dalla visita 1 alla settimana 24

Prospettive Indipendentemente dal risultato, lo studio contribuirà con informazioni essenziali per quanto riguarda il trattamento di CHF. Potenzialmente Liraglutide può migliorare sostanzialmente la funzione cardiaca, modificando così la prognosi dei pazienti affetti da CHF in tutto il mondo.

Piano dettagliato di analisi statistiche

Risultati Obiettivo primario Studiare l'effetto di liraglutide titolato fino a un massimo di 1,8 mg una volta al giorno rispetto al placebo per 24 settimane sulla differenza nella frazione di eiezione ventricolare sinistra (LVEF) dal basale al follow-up nei pazienti con insufficienza cardiaca cronica (CHF) con e senza diabete di tipo 2 (T2D).

Obiettivi secondari Studiare l'effetto di liraglutide rispetto al placebo in termini di variazione dal basale al follow-up di

1. Funzione contrattile ventricolare sinistra misurata da I. Deformazione longitudinale globale mediante speckle tracking II. Velocità massima anulare sistolica sul piano mitralico secondo TDI (s', media di sei punti)
2. Volume telesistolico del ventricolo sinistro (LVESV) e volume telediastolico (LVEDV)
3. Grado della funzione diastolica
4. Capacità funzionale misurata da un test del cammino di 6 minuti (6MWT)
5. Livelli plasmatici di NT-proBNP
6. Pressione sanguigna
7. Qualità della vita valutata dal questionario MLHF
8. Ricoveri per malattie cardiovascolari
9. Mortalità per tutte le cause (verrà confermata dal registro personale centrale)

I ricercatori che erano in cieco rispetto a liraglutide rispetto al placebo hanno valutato tutti i risultati.

Gli investigatori analizzeranno i dati come gruppo di trattamento A e B e solo quando tutte le analisi primarie saranno state eseguite e approvate, i dati potranno essere aperti. Il comitato direttivo ha contribuito alla predisposizione del piano di analisi e lo ha anche approvato.

Dimensione del campione Obiettivo primario Il parametro di esito primario è il cambiamento della LVEF dalla visita 1 alla settimana 24. Un totale di 241 pazienti sono stati randomizzati per consentire a circa il 20% dei pazienti randomizzati con deviazioni importanti dal protocollo o ritiro. Con una potenza del 90% e un livello di significatività bilaterale di 0,05, l'analisi della dimensione del campione ha stimato che lo studio rilevasse una differenza del 2,5% nella LVEF in valori assoluti. L'analisi della potenza era basata su una deviazione standard del 6% in delta EF (unità assolute). Una differenza assoluta del 2,5% nella variazione rispetto al basale tra i due gruppi di trattamento era basata sulla rilevanza clinica determinata dagli studi sull'impatto degli ACE inibitori e dei betabloccanti sulla LVEF. Questi studi chiave sugli ACE-inibitori e sui betabloccanti chiave hanno mostrato una riduzione del rischio relativo nell'esito di circa il 25-30% durante il trattamento.

Stratificazione Le randomizzazioni sono state eseguite utilizzando due variabili di stratificazione: Sesso (femmina/maschile) e diabete (sì/no).

Gestione dei dati I dati sono stati raccolti in tempo reale in un modulo di registrazione elettronica dei casi basato sul web (eCRF) personalizzato ospitato da un'unità esterna di gestione dei dati presso l'Università di Aarhus. In conformità con la GCP, è stato sviluppato un manuale di studio sulla raccolta di endpoint e procedure e sulla garanzia della qualità degli strumenti pertinenti raccolti nel file master della sperimentazione degli sponsor.

I dati su altri eventi avversi valutati dallo sperimentatore come clinicamente significativi, inclusi valori di laboratorio anormali, sono stati raccolti e registrati su moduli standardizzati ad ogni contatto. Tali dati sono stati comunicati alle autorità competenti in conformità alla normativa vigente e alle linee guida ICH-GCP. È stato istituito un comitato di monitoraggio dei dati non cieco, composto da cardiologi ed endocrinologi indipendenti, per valutare gli eventi durante lo svolgimento dello studio.

Analisi statistica I dati saranno analizzati secondo il principio dell'intenzione di trattare. I siti sono stati incoraggiati a ottenere una misura finale dell'endpoint primario il prima possibile dopo che un paziente ha interrotto prematuramente il farmaco in studio. Verranno applicati più metodi di assegnazione per gestire i dati mancanti nell'endpoint primario.

Verrà inoltre eseguita un'analisi per protocollo. La popolazione per protocollo sarà composta da tutti i pazienti che hanno completato lo studio con un basale valido documentato, una valutazione a 24 settimane dell'obiettivo primario e nessuna deviazione importante dal protocollo.

I dati saranno analizzati come differenza dal basale al follow-up. Le variabili normalmente distribuite saranno presentate come media ± deviazione standard (SD), mentre le variabili non normalmente distribuite saranno presentate come mediana [intervallo]. I confronti tra i gruppi saranno eseguiti da un t-test di Student non accoppiato o ANOVA quando i dati sono distribuiti normalmente. Il test U di Mann-Whitney o l'analisi unidirezionale di Kruskal-Wallis saranno utilizzati per dati non distribuiti normalmente. Verranno effettuate analisi per sottogruppi rispetto a: presenza di diabete, causa di insufficienza cardiaca (ischemica/non ischemica), indice di massa corporea, classe NYHA, LVEF sopra/sotto la media, fibrillazione atriale. La regressione lineare verrà utilizzata per studiare la correlazione tra i parametri di esito e le caratteristiche basali del paziente. Le variabili categoriali sono presentate come numero e percentuale; Il test del chi quadrato viene utilizzato per confrontare gruppi di variabili categoriali. I valori P <0,05 sono considerati statisticamente significativi. Tutti i calcoli verranno eseguiti utilizzando un programma disponibile in commercio (SPSS per Windows e Mac, versione 22.0).

Popolamento e gestione dei dati mancanti La maggior parte dei metodi statistici non riesce a gestire i casi con un valore mancante, il che può introdurre distorsioni o influire sulla rappresentatività dei risultati. L'imputazione preserva tutti i casi sostituendo i dati mancanti con un valore probabile basato su altre informazioni disponibili nel set di dati. Una volta che tutti i valori mancanti sono stati assegnati, il set di dati può quindi essere analizzato utilizzando tecniche standard per dati completi. I metodi di assegnazione verranno applicati per gestire i dati mancanti sull'endpoint primario.

Caratteristiche dei pazienti al basale Verrà presentata una descrizione delle caratteristiche al basale per gruppo di intervento. Le variabili discrete saranno riassunte per frequenze e percentuali. Le percentuali saranno calcolate in base al numero totale di pazienti nel gruppo specifico.

Le variabili continue saranno riassunte utilizzando misure standard di tendenza centrale e dispersione utilizzando media ± DS per dati con distribuzione normale o mediana e intervallo interquartile per dati con distribuzione non normale.

Schema di figure e tabelle La prima figura sarà un diagramma di flusso consorte rispettivamente di GLP-1 rispetto al placebo. Le prime tabelle descriveranno le caratteristiche di base. I dati di follow-up saranno descritti nelle tabelle.