A liraglutid hatása a bal kamra működésére 2-es típusú cukorbetegségben szenvedő és nem szenvedő krónikus szívelégtelenségben szenvedő betegeknél

Háttér A cukorbetegek száma Dániában megkétszereződött az elmúlt 10 év során, és mára 271 000 személyre (a lakosság 5%-ára) nőtt. A T2D a CHF egyik fő kockázati tényezője, és a CHF önmagában az inzulinrezisztenciával jár együtt, így a T2D és a CHF gyakran együtt léteznek, és jelentősen romlik a prognózis. A T2D és CHF kombinációban szenvedő betegek glikémiás kontrollja bonyolult, és a jelenleg rendelkezésre álló kezelések a klinikai vizsgálatok során nem bizonyultak megfelelőnek. Ezért CHF-ben a hiperglikémia új kezelési módjai indokoltak.

A glukagonszerű peptid 1 (GLP-1) egy természetesen létező hormon, amely az inkretin rendszerből választódik ki. A GLP-1 szívműködésre gyakorolt ​​jótékony hatását a közelmúltban kis klinikai vizsgálatokban felvetették, amelyek kimutatták a jobb bal kamrai ejekciós frakciót (LVEF) mind a cukorbeteg, mind a nem cukorbeteg betegeknél. A liraglutid (Victoza®) egy GLP-1 analóg, amelyet a T2D kezelésére fejlesztettek ki. A liraglutid szívműködésre gyakorolt ​​hatását azonban jelenleg vizsgálják.

Célkitűzések Elsődleges cél: A napi egyszeri 1,8 mg liraglutid placebóhoz viszonyított hatásának vizsgálata az LVEF-re T2D-ben szenvedő és nem szenvedő szívelégtelenségben szenvedő betegeknél 24 hetes kezelés után.

Másodlagos célkitűzések: A napi egyszeri 1,8 mg Liraglutid placebóhoz viszonyított hatásának vizsgálata a bal kamrai diasztolés funkcióra, az NT-proBNP plazmaszintjére, a szívelégtelenség tüneteire és az életminőségre 24 hetes kezelés során.

Tervezés Multicentrikus, randomizált, kettős vak vizsgálat, amely értékeli a 24 hetes liraglutid-kezelés hatását a placebóval szemben a szívműködésre gyakorolt ​​hatását CHF-betegeknél T2D-vel és anélkül.

Populáció Összesen 240 dokumentált szisztolés szívelégtelenségben szenvedő (50%-ban T2DM-ben szenvedő) beteget randomizálnak. A Liraglutid bal kamrai szisztolés és diasztolés funkcióra gyakorolt ​​hatását fejlett echokardiográfiával értékelik 2D, 3D és szöveti Doppler képalkotás segítségével.

Az elsődleges kimeneti paraméter az LVEF változása az 1. látogatástól a 24. hétig

Perspektívák Az eredménytől függetlenül a tanulmány alapvető információkkal járul hozzá a CHF kezeléséhez. A liraglutid potenciálisan lényegesen javíthatja a szívműködést, így világszerte megváltoztathatja a CHF-betegek prognózisát.

Részletes statisztikai elemzési terv

Eredmények Elsődleges cél Megvizsgálni a 24 hétig tartó placebóval összehasonlítva a napi egyszeri maximum 1,8 mg-ra emelt liraglutid hatását a bal kamrai ejekciós frakció (LVEF) különbségére a kiindulási értéktől a nyomon követésig krónikus szívelégtelenségben (CHF) szenvedő betegeknél. 2-es típusú cukorbetegséggel (T2D) és anélkül.

Másodlagos célok A liraglutid hatásának vizsgálata a placebóval összehasonlítva a kiindulási állapottól a követésig

1. Bal kamrai kontraktilis funkció mérése I. Globális longitudinális feszültség foltkövetéssel II. Mitrális sík szisztolés gyűrűs maximális sebessége TDI-vel (s', hat pont átlaga)
2. Bal kamrai végszisztolés térfogat (LVESV) és végdiasztolés térfogat (LVEDV)
3. A diasztolés funkció fokozata
4. Funkcionális kapacitás 6 perces séta teszttel mérve (6MWT)
5. A plazma NT-proBNP szintje
6. Vérnyomás
7. Az MLHF kérdőív által értékelt életminőség
8. Szív- és érrendszeri betegségek miatti kórházi kezelések
9. Bármilyen okból bekövetkező halálozás (a központi személyi nyilvántartás igazolja)

Azok a vizsgálók, akiket vak volt a liraglutidra a placebóval szemben, értékelték az összes eredményt.

A vizsgálók az A és B kezelési csoport adatait elemzik, és csak az összes elsődleges elemzés elvégzése és jóváhagyása után lehet az adatokat feloldani. Az Ügyvezető Bizottság közreműködött az elemzési terv elkészítésében, és azt jóváhagyta is.

A minta mérete Elsődleges cél Az elsődleges kimeneti paraméter az LVEF változása az 1. látogatástól a 24. hétig. Összesen 241 beteget randomizáltak annak érdekében, hogy a randomizált betegek körülbelül 20%-a nagyobb protokoll-eltérésekkel vagy visszavonással rendelkezzen. 90%-os teljesítménnyel és 0,05-ös kétoldali szignifikanciaszinttel a mintaméret-elemzés becslése szerint a vizsgálat 2,5%-os eltérést mutatott ki az LVEF-ben abszolút értékekben. A teljesítményelemzés a delta EF (abszolút mértékegységek) 6%-os szórásán alapult. Az ACE-gátlók és béta-blokkolók LVEF-re gyakorolt ​​hatását vizsgáló vizsgálatok alapján a klinikai relevancián alapult a két kezelési csoport között a kiindulási értékhez képest 2,5%-os abszolút eltérés. Ezek a kulcsfontosságú kimenetelű ACE-gátlókkal és béta-blokkolóval kapcsolatos vizsgálatok a kezelés során körülbelül 25-30%-os relatív kockázatcsökkenést mutattak ki.

Rétegezés A randomizációkat két rétegződési változó segítségével végeztük: nem (nő/férfi) és cukorbetegség (igen/nem).

Adatkezelés Az adatokat valós időben gyűjtöttük egy egyedi web alapú elektronikus ügynyilvántartási űrlapon (eCRF), amelyet az Aarhusi Egyetem külső adatkezelő egysége tárolt. A GCP-vel összhangban tanulmányi kézikönyvet dolgoztak ki a végpontok és eljárások gyűjtéséről, valamint a megfelelő eszközök minőségbiztosítását a szponzorok vizsgálati törzsfájljában gyűjtötték össze.

A vizsgáló által klinikailag szignifikánsnak ítélt egyéb nemkívánatos eseményekre vonatkozó adatokat, beleértve a kóros laboratóriumi értékeket is, összegyűjtötték és szabványosított űrlapokon rögzítették minden kapcsolatfelvételkor. Ezeket az adatokat a hatályos jogszabályoknak és az ICH-GCP irányelveknek megfelelően jelentették az illetékes hatóságoknak. Független kardiológusokból és endokrinológusokból álló, vakok ellenőrző bizottságot hoztak létre a vizsgálat során bekövetkezett események értékelésére.

Statisztikai elemzés Az adatok elemzése a kezelési szándék elve szerint történik. A helyszíneket arra ösztönözték, hogy a lehető leghamarabb szerezzék meg az elsődleges végpont végső mértékét, miután a beteg idő előtt abbahagyta a vizsgálati gyógyszeres kezelést. Több imputációs módszert alkalmazunk az elsődleges végpont hiányzó adatainak kezelésére.

A protokoll szerinti elemzést is elvégzik. A protokollonkénti populáció az összes olyan betegből áll, aki dokumentált érvényes kiindulási értékkel, az elsődleges cél 24 hetes értékelésével fejezte be a vizsgálatot, és nincs jelentős eltérés a protokolltól.

Az adatokat a kiindulási érték és a nyomon követés közötti különbségként elemezzük. A normál eloszlású változók átlag ± szórás (SD), míg a nem normál eloszlású változók medián [tartomány] formájában jelennek meg. A csoportok közötti összehasonlítást nem párosított Student-féle t-teszttel vagy ANOVA-val kell elvégezni, ha az adatok normális eloszlásúak. A nem normál eloszlású adatokhoz Mann-Whitney U-teszt vagy Kruskal-Wallis egyirányú analízis kerül felhasználásra. Az alcsoport-elemzések a következőkre vonatkoznak: cukorbetegség jelenléte, szívelégtelenség oka (ischaemiás/nem ischaemiás), testtömeg-index, NYHA-osztály, átlag feletti/alatti LVEF, pitvarfibrilláció. Lineáris regressziót alkalmazunk az eredményparaméterek és a beteg alapvonalbeli jellemzői közötti összefüggés tanulmányozására. A kategorikus változók számban és százalékban jelennek meg; A khi-négyzet tesztet a kategorikus változók csoportjainak összehasonlítására használják. A <0,05 P-értékek statisztikailag szignifikánsnak minősülnek. Minden számítás egy kereskedelmi forgalomban kapható programmal történik (SPSS for Windows és Mac, 22.0 verzió).

A hiányzó adatok populációja és kezelése A legtöbb statisztikai módszer nem képes kezelni azokat az eseteket, amelyekben hiányzik az érték, ami torzításhoz vezethet, vagy befolyásolhatja az eredmények reprezentativitását. Az imputáció megőrzi az összes esetet azáltal, hogy a hiányzó adatokat az adatkészletben található egyéb információkon alapuló valószínű értékkel helyettesíti. Miután az összes hiányzó értéket imputáltuk, az adatkészlet standard technikákkal elemezhető a teljes adatokhoz. Imputációs módszereket alkalmazunk az elsődleges végpont hiányzó adatainak kezelésére.

A betegek jellemzői a kiinduláskor A kiindulási jellemzők intervenciós csoportonkénti leírása kerül bemutatásra. A diszkrét változókat gyakoriságok és százalékok összegzik. A százalékos arányt az adott csoportban lévő betegek teljes száma alapján számítják ki.

A folytonos változókat a központi tendencia és a szóródás standard mérőszámaival összegezzük, a normál eloszlású adatok esetén az átlag ± SD, vagy a nem normális eloszlású adatok medián és interkvartilis tartományát használva.

Ábrák és táblázatok vázlata Az első ábra a GLP-1 és a placebó konsort folyamatábrája lesz. Az első táblázatok leírják az alapjellemzőket. A nyomon követési adatokat táblázatokban ismertetjük.