Die Wirkung von Liraglutid auf die linksventrikuläre Funktion bei Patienten mit chronischer Herzinsuffizienz mit und ohne Typ-2-Diabetes mellitus

Hintergrund Die Zahl der Diabetespatienten in Dänemark hat sich in den vorangegangenen 10 Jahren verdoppelt und ist nun auf 271.000 Personen (5 % der Bevölkerung) gestiegen. T2D ist ein Hauptrisikofaktor von CHF und CHF per se ist mit Insulinresistenz verbunden, daher existieren T2D und CHF häufig zusammen und sind mit einer deutlich verschlechterten Prognose verbunden. Die glykämische Kontrolle bei Patienten mit der Kombination von T2D und CHF ist kompliziert und die derzeit verfügbaren Behandlungen haben sich in klinischen Studien als unzureichend erwiesen. Daher sind neue Behandlungsmodalitäten der Hyperglykämie bei CHF gerechtfertigt.

Glukagon-ähnliches Peptid 1 (GLP-1) ist ein natürlich vorkommendes Hormon, das vom Inkretinsystem sezerniert wird. Eine positive Wirkung von GLP-1 auf die Herzfunktion wurde kürzlich in kleinen klinischen Studien vorgeschlagen, die eine verbesserte linksventrikuläre Ejektionsfraktion (LVEF) sowohl bei Diabetikern als auch bei Nicht-Diabetikern zeigten. Liraglutid (Victoza®) ist ein GLP-1-Analogon, das für die Behandlung von T2D entwickelt wurde. Die Auswirkungen von Liraglutid auf die Herzfunktion werden jedoch derzeit untersucht.

Ziele Primäres Ziel: Untersuchung der Wirkung von Liraglutid 1,8 mg einmal täglich im Vergleich zu Placebo auf LVEF bei CHF-Patienten mit und ohne T2D nach 24-wöchiger Behandlung.

Sekundäre Ziele: Untersuchung der Wirkung von Liraglutid 1,8 mg einmal täglich im Vergleich zu Placebo auf die linksventrikuläre diastolische Funktion, auf Plasmaspiegel von NT-proBNP, auf Symptome von Herzinsuffizienz und Lebensqualität über 24 Wochen Behandlung.

Design Multizentrische, randomisierte, doppelblinde Studie zur Bewertung der Auswirkungen einer 24-wöchigen Behandlung mit Liraglutide im Vergleich zu Placebo auf die Herzfunktion bei CHF-Patienten mit und ohne T2D.

Population Insgesamt 240 Patienten mit dokumentierter systolischer CHF (50 % mit T2DM) werden randomisiert. Die Wirkung von Liraglutid auf die linksventrikuläre systolische und diastolische Funktion wird durch fortgeschrittene Echokardiographie unter Verwendung von 2D-, 3D- und Gewebe-Doppler-Bildgebung bewertet.

Der primäre Ergebnisparameter ist die Veränderung der LVEF von Besuch 1 bis Woche 24

Perspektiven Unabhängig vom Ergebnis wird die Studie mit wesentlichen Informationen zur Behandlung von CHF beitragen. Potenziell kann Liraglutid die Herzfunktion erheblich verbessern und damit die Prognose von CHF-Patienten weltweit verändern.

Detaillierter statistischer Analyseplan

Ergebnisse Primäres Ziel Untersuchung der Wirkung von Liraglutid, hochtitriert auf maximal 1,8 mg einmal täglich, im Vergleich zu Placebo über 24 Wochen auf den Unterschied in der linksventrikulären Ejektionsfraktion (LVEF) vom Ausgangswert bis zur Nachbeobachtung bei Patienten mit chronischer Herzinsuffizienz (CHF). mit und ohne Typ-2-Diabetes (T2D).

Sekundäre Ziele Untersuchung der Wirkung von Liraglutid im Vergleich zu Placebo im Hinblick auf die Veränderung vom Ausgangswert bis zur Nachbeobachtung

1. Kontraktile Funktion des linken Ventrikels gemessen durch I. Globale Längsdehnung durch Speckle-Tracking II. Systolische ringförmige Maximalgeschwindigkeit der Mitralebene durch TDI (s', Durchschnitt von sechs Punkten)
2. Linksventrikuläres endsystolisches Volumen (LVESV) und enddiastolisches Volumen (LVEDV)
3. Grad der diastolischen Funktion
4. Funktionsfähigkeit gemessen durch einen 6-Minuten-Gehtest (6MWT)
5. Plasma-NT-proBNP-Spiegel
6. Blutdruck
7. Lebensqualität bewertet durch den MLHF-Fragebogen
8. Krankenhauseinweisungen aufgrund von Herz-Kreislauf-Erkrankungen
9. Gesamtmortalität (wird vom Zentralen Personenregister bestätigt)

Die Prüfärzte, die gegenüber Liraglutid gegenüber Placebo verblindet waren, bewerteten alle Ergebnisse.

Die Ermittler analysieren die Daten als Behandlungsgruppe A und B, und erst wenn alle Primäranalysen durchgeführt und genehmigt wurden, können die Daten entblindet werden. Der Vorstand hat an der Erstellung des Analyseplans mitgewirkt und ihn auch genehmigt.

Stichprobengröße Primäres Ziel Der primäre Ergebnisparameter ist die Veränderung der LVEF von Visite 1 bis Woche 24. Insgesamt wurden 241 Patienten randomisiert, um etwa 20 % der randomisierten Patienten mit größeren Protokollabweichungen oder Abbruch zu berücksichtigen. Mit einer Trennschärfe von 90 % und einem zweiseitigen Signifikanzniveau von 0,05 schätzte die Stichprobenumfangsanalyse die Studie auf einen Unterschied von 2,5 % in der LVEF in absoluten Werten. Die Leistungsanalyse basierte auf einer Standardabweichung von 6 % in Delta EF (absolute Einheiten). Ein absoluter Unterschied von 2,5 % in der Veränderung gegenüber dem Ausgangswert zwischen den beiden Behandlungsgruppen basierte auf der klinischen Relevanz, die aus Studien zum Einfluss von ACE-Hemmern und Betablockern auf LVEF ermittelt wurde. Diese Hauptergebnisstudien mit ACE-Hemmern und wichtigen Betablockern zeigten eine relative Risikominderung im Ergebnis von etwa 25–30 % während der Behandlung.

Stratifizierung Die Randomisierungen wurden anhand von zwei Stratifizierungsvariablen durchgeführt: Geschlecht (weiblich/männlich) und Diabetes (ja/nein).

Datenverwaltung Die Daten wurden in Echtzeit in einem maßgeschneiderten webbasierten elektronischen Fallaufzeichnungsformular (eCRF) erfasst, das von einer externen Datenverwaltungseinheit der Universität Aarhus gehostet wird. In Übereinstimmung mit GCP wurde ein Studienhandbuch zur Erfassung von Endpunkten und Verfahren entwickelt und die Qualitätssicherung relevanter Instrumente in der Studienstammdatei des Sponsors erfasst.

Daten zu anderen unerwünschten Ereignissen, die vom Prüfarzt als klinisch signifikant bewertet wurden, einschließlich abnormaler Laborwerte, wurden gesammelt und bei jedem Kontakt auf standardisierten Formularen aufgezeichnet. Diese Daten wurden gemäß der geltenden Gesetzgebung und den ICH-GCP-Richtlinien an die zuständigen Behörden gemeldet. Ein unverblindeter Datenüberwachungsausschuss, bestehend aus unabhängigen Kardiologen und Endokrinologen, wurde eingerichtet, um Ereignisse während der Studiendurchführung zu bewerten.

Statistische Auswertung Die Auswertung der Daten erfolgt nach dem Intention-to-treat-Prinzip. Die Prüfzentren wurden ermutigt, so schnell wie möglich eine endgültige Messung des primären Endpunkts zu erhalten, nachdem ein Patient die Studienmedikation vorzeitig beendet hatte. Mehrere Imputationsmethoden werden angewendet, um fehlende Daten auf dem primären Endpunkt zu behandeln.

Eine Per-Protocol-Analyse wird ebenfalls durchgeführt. Die Pro-Protokoll-Population besteht aus allen Patienten, die die Studie mit einem dokumentierten gültigen Ausgangswert, einer 24-wöchigen Bewertung des primären Ziels und ohne größere Protokollabweichungen abgeschlossen haben.

Die Daten werden als Differenz zwischen Baseline und Follow-up analysiert. Normalverteilte Variablen werden als Mittelwert ± Standardabweichung (SD) dargestellt, während nicht normalverteilte Variablen als Median [Bereich] dargestellt werden. Vergleiche zwischen Gruppen werden durch einen ungepaarten Student-t-Test oder ANOVA durchgeführt, wenn die Daten normalverteilt sind. Für nicht normalverteilte Daten wird der Mann-Whitney-U-Test oder die Kruskal-Wallis-Einweganalyse verwendet. Subgruppenanalysen werden durchgeführt in Bezug auf: Vorhandensein von Diabetes, Ursache der Herzinsuffizienz (ischämisch/nicht-ischämisch), Body-Mass-Index, NYHA-Klasse, LVEF über/unter Mittelwert, Vorhofflimmern. Die lineare Regression wird verwendet, um die Korrelation zwischen den Ergebnisparametern und den Ausgangscharakteristika des Patienten zu untersuchen. Kategoriale Variablen werden als Anzahl und Prozentsatz dargestellt; Der Chi-Quadrat-Test wird verwendet, um Gruppen kategorialer Variablen zu vergleichen. P-Werte < 0,05 gelten als statistisch signifikant. Alle Berechnungen werden mit einem handelsüblichen Programm (SPSS für Windows und Mac, Version 22.0) durchgeführt.

Grundgesamtheit und Umgang mit fehlenden Daten Die meisten statistischen Methoden können keinen Fall mit einem fehlenden Wert behandeln, was zu Verzerrungen führen oder die Repräsentativität der Ergebnisse beeinträchtigen kann. Die Imputation bewahrt alle Fälle, indem fehlende Daten durch einen wahrscheinlichen Wert ersetzt werden, der auf anderen verfügbaren Informationen im Datensatz basiert. Sobald alle fehlenden Werte imputiert wurden, kann der Datensatz dann unter Verwendung von Standardtechniken für vollständige Daten analysiert werden. Imputationsmethoden werden angewendet, um fehlende Daten zum primären Endpunkt zu behandeln.

Charakteristika der Patienten zu Studienbeginn Es wird eine Beschreibung der Charakteristika zu Studienbeginn nach Interventionsgruppe vorgelegt. Diskrete Variablen werden nach Häufigkeiten und Prozentsätzen zusammengefasst. Die Prozentsätze werden entsprechend der Gesamtzahl der Patienten in der jeweiligen Gruppe berechnet.

Kontinuierliche Variablen werden unter Verwendung von Standardmaßen der zentralen Tendenz und Streuung zusammengefasst, wobei entweder Mittelwert ± SD für Daten mit Normalverteilung oder Median und Interquartilbereich für nicht normalverteilte Daten verwendet werden.

Überblick über die Abbildungen und Tabellen Die erste Abbildung ist ein zusammengehöriges Flussdiagramm von GLP-1 bzw. Placebo. Die ersten Tabellen beschreiben die Grundlinieneigenschaften. Follow-up-Daten werden in Tabellen beschrieben.