Effekten av Liraglutid på venstre ventrikkelfunksjon hos pasienter med kronisk hjertesvikt med og uten type 2 diabetes mellitus

Bakgrunn Antallet pasienter med diabetes i Danmark har doblet seg i løpet av den foregående 10-årsperioden og har nå økt til 271 000 individer (5 % av befolkningen). T2D er en viktig risikofaktor for CHF og CHF i seg selv er assosiert med insulinresistens, derfor eksisterer T2D og CHF ofte samtidig, og er assosiert med markert svekket prognose. Glykemisk kontroll hos pasienter med kombinasjonen av T2D og CHF er komplisert og de nåværende tilgjengelige behandlingene har vist seg å være utilstrekkelige i kliniske studier. Derfor er nye behandlingsmodaliteter for hyperglykemi ved CHF berettiget.

Glukagonlignende peptid 1 (GLP-1) er et naturlig eksisterende hormon, som skilles ut fra inkretinsystemet. En gunstig effekt av GLP-1 på hjertefunksjon har nylig blitt foreslått i små kliniske studier, som viser forbedret venstre ventrikkel ejeksjonsfraksjon (LVEF) hos både diabetespasienter og ikke-diabetikere. Liraglutid (Victoza®) er en GLP-1-analog utviklet for behandling av T2D. Imidlertid er virkningen av Liraglutid på hjertefunksjonen for tiden under utredning.

Mål Primært mål: Å undersøke effekten av Liraglutid 1,8 mg én gang daglig sammenlignet med placebo på LVEF hos CHF-pasienter med og uten T2D etter 24 ukers behandling.

Sekundære mål: Å undersøke effekten av Liraglutid 1,8 mg én gang daglig sammenlignet med placebo på venstre ventrikkels diastoliske funksjon, på plasmanivåer av NT-proBNP, på symptomer på hjertesvikt og livskvalitet over 24 ukers behandling.

Design Multicenter, randomisert, dobbeltblind studie som evaluerer effekten av 24 ukers behandling av Liraglutid versus placebo på hjertefunksjonen hos CHF-pasienter med og uten T2D.

Populasjon Totalt 240 pasienter med dokumentert systolisk CHF (50 % med T2DM) vil bli randomisert. Effekten av Liraglutid på venstre ventrikkels systoliske og diastoliske funksjon vil bli evaluert ved avansert ekkokardiografi ved bruk av 2D, 3D og vevsdoppleravbildning.

Primær utfallsparameter er endring i LVEF fra besøk 1 til uke 24

Perspektiver Uavhengig av utfall vil studien bidra med viktig informasjon om behandling av CHF. Potensielt kan Liraglutid forbedre hjertefunksjonen betydelig, og dermed endre prognosen for CHF-pasienter over hele verden.

Detaljert plan for statistiske analyser

Utfall Primært mål Å undersøke effekten av liraglutid opptitrert til maksimalt 1,8 mg én gang daglig sammenlignet med placebo i 24 uker på forskjellen i venstre ventrikkel ejeksjonsfraksjon (LVEF) fra baseline til oppfølging hos pasienter med kronisk hjertesvikt (CHF) med og uten type 2 diabetes (T2D).

Sekundære mål Å undersøke effekten av liraglutid sammenlignet med placebo når det gjelder endring fra baseline til oppfølging av

1. Venstre ventrikkels kontraktile funksjon målt ved I. Global longitudinell belastning ved flekksporing II. Mitralplan systolisk ringformet makshastighet ved TDI (s', gjennomsnitt på seks poeng)
2. Venstre ventrikkel endesystolisk volum (LVESV) og endediastolisk volum (LVEDV)
3. Grad av diastolisk funksjon
4. Funksjonell kapasitet målt ved en 6-minutters gangtest (6MWT)
5. Plasma NT-proBNP nivåer
6. Blodtrykk
7. Livskvalitet evaluert av MLHF spørreskjema
8. Sykehusinnleggelser på grunn av hjerte- og karsykdommer
9. Dødelighet av alle årsaker (vil bli bekreftet av det sentrale personregisteret)

Etterforskerne som ble blindet for liraglutid versus placebo vurderte alle utfallene.

Etterforskere vil analysere data som behandlingsgruppe A og B, og først når alle primæranalyser er utført og godkjent, kan data avblindes. Administrasjonsutvalget har bidratt til utarbeidelsen av analyseplanen og har også godkjent den.

Prøvestørrelse Primært mål Den primære utfallsparameteren er endring i LVEF fra besøk 1 til uke 24. Totalt 241 pasienter ble randomisert for å tillate omtrent 20 % av de randomiserte pasientene med store protokollavvik eller abstinenser. Med 90 % kraft og med et tosidig signifikansnivå på 0,05 estimerte prøvestørrelsesanalysen at studien oppdaget en forskjell på 2,5 % i LVEF i absolutte verdier. Effektanalysen var basert på et standardavvik på 6 % i delta EF (absolutte enheter). En absolutt forskjell på 2,5 % i endring fra baseline mellom de to behandlingsgruppene var basert på klinisk relevans som bestemt fra studier av effekten av ACE-hemmere og betablokkere på LVEF. Disse nøkkelresultatene med ACE-hemmere og viktige betablokkerstudier viste en relativ risikoreduksjon i utfall på ca. 25 - 30 % under behandlingen.

Stratifisering Randomiseringene ble utført ved bruk av to stratifiseringsvariabler: Kjønn (kvinne/mann) og diabetes (ja/nei).

Databehandling Data ble samlet inn i sanntid i et skreddersydd nettbasert elektronisk saksjournalskjema (eCRF) hostet av en ekstern databehandlingsenhet ved Aarhus Universitet. I samsvar med GCP ble det utviklet en studiehåndbok om innsamling av endepunkter og prosedyrer, og kvalitetssikring av relevante instrumenter samlet inn i sponsorprøvens masterfil.

Data om andre uønskede hendelser vurdert av etterforskeren som klinisk signifikante, inkludert unormale laboratorieverdier, ble samlet inn og registrert på standardiserte skjemaer ved hver kontakt. Disse dataene ble rapportert til relevante myndigheter i samsvar med gjeldende lovgivning og ICH-GCP-retningslinjer. En ublindet dataovervåkingskomité, bestående av uavhengige kardiologer og endokrinologer, ble opprettet for å evaluere hendelser under studiegjennomføringen.

Statistisk analyse Data vil bli analysert etter intention-to-treat-prinsippet. Stedene ble oppfordret til å få et endelig mål på det primære endepunktet så snart som mulig etter at en pasient avsluttet studiemedisinen for tidlig. Flere imputeringsmetoder vil bli brukt for å håndtere manglende data på det primære endepunktet.

En analyse per protokoll vil også bli utført. Populasjonen per protokoll vil bestå av alle pasienter som fullførte studien med en dokumentert gyldig baseline, 24 ukers vurdering av det primære målet og ingen større protokollavvik.

Data vil bli analysert som forskjellen fra baseline til oppfølging. Normalfordelte variabler vil presenteres som gjennomsnitt ± standardavvik (SD), mens ikke-normalfordelte variabler vil presenteres som median [område]. Sammenligninger mellom grupper vil bli utført av en uparet Students t-test eller ANOVA når data er normalfordelt. Mann-Whitney U-test eller Kruskal-Wallis enveisanalyse vil bli brukt for ikke-normalfordelte data. Det vil bli gjort undergruppeanalyser med hensyn til: tilstedeværelse av diabetes, årsak til hjertesvikt (iskemisk/ikke-iskemisk), kroppsmasseindeks, NYHA-klasse, LVEF over/under gjennomsnitt, atrieflimmer. Lineær regresjon vil bli brukt for å studere korrelasjon mellom utfallsparametere og baseline pasientkarakteristikker. Kategoriske variabler presenteres som antall og prosent; Chi-square-test brukes til å sammenligne grupper av kategoriske variabler. P-verdier <0,05 anses som statistisk signifikante. Alle beregninger vil bli utført ved hjelp av et kommersielt tilgjengelig program (SPSS for Windows og Mac, versjon 22.0).

Populasjon og håndtering av manglende data De fleste statistiske metoder klarer ikke å håndtere noen sak som har en manglende verdi, noe som kan introdusere skjevhet eller påvirke representativiteten til resultatene. Imputering bevarer alle tilfeller ved å erstatte manglende data med en sannsynlig verdi basert på annen tilgjengelig informasjon i datasettet. Når alle manglende verdier er imputert, kan datasettet analyseres ved bruk av standardteknikker for fullstendige data. Imputeringsmetoder vil bli brukt for å håndtere manglende data på det primære endepunktet.

Karakteristikk av pasienter ved baseline En beskrivelse av baseline-karakteristikker etter intervensjonsgruppe vil bli presentert. Diskrete variabler vil bli oppsummert med frekvenser og prosenter. Prosentandeler vil bli beregnet i henhold til totalt antall pasienter i den aktuelle gruppen.

Kontinuerlige variabler vil bli oppsummert ved bruk av standardmål for sentral tendens og spredning ved bruk av enten gjennomsnitt ± SD for data med normalfordeling eller median- og interkvartilområde for ikke-normalfordelte data.

Oversikt over figurer og tabeller Den første figuren vil være et konsortflytskjema av henholdsvis GLP-1 versus placebo. De første tabellene vil beskrive grunnlinjekarakteristikkene. Oppfølgingsdata vil bli beskrevet i tabeller.