Effekten af ​​Liraglutid på venstre ventrikelfunktion hos patienter med kronisk hjertesvigt med og uden type 2-diabetes mellitus

Baggrund Antallet af patienter med diabetes i Danmark er fordoblet i den foregående 10-års periode og er nu steget til 271.000 individer (5% af befolkningen). T2D er en væsentlig risikofaktor for CHF, og CHF i sig selv er forbundet med insulinresistens, således at T2D og CHF ofte eksisterer side om side og er forbundet med markant forringet prognose. Glykæmisk kontrol hos patienter med kombinationen af ​​T2D og CHF er kompliceret, og de nuværende tilgængelige behandlinger har vist sig at være utilstrækkelige i kliniske forsøg. Derfor er nye behandlingsformer for hyperglykæmi ved CHF berettiget.

Glukagon-lignende peptid 1 (GLP-1) er et naturligt eksisterende hormon, som udskilles fra inkretinsystemet. En gavnlig effekt af GLP-1 på hjertefunktionen er for nylig blevet foreslået i små kliniske undersøgelser, der viser forbedret venstre ventrikulær ejektionsfraktion (LVEF) hos både diabetiske og ikke-diabetiske patienter. Liraglutid (Victoza®) er en GLP-1-analog udviklet til behandling af T2D. Imidlertid er virkningen af ​​Liraglutid på hjertefunktionen i øjeblikket under undersøgelse.

Mål Primært mål: At undersøge effekten af ​​Liraglutid 1,8 mg én gang dagligt sammenlignet med placebo på LVEF hos CHF-patienter med og uden T2D efter 24 ugers behandling.

Sekundære mål: At undersøge effekten af ​​Liraglutid 1,8 mg én gang dagligt sammenlignet med placebo på venstre ventrikels diastoliske funktion, på plasmaniveauer af NT-proBNP, på symptomer på hjertesvigt og livskvalitet over 24 ugers behandling.

Design Multicenter, randomiseret, dobbeltblind undersøgelse, der evaluerer virkningen af ​​24 ugers behandling af Liraglutid versus placebo på hjertefunktionen hos CHF-patienter med og uden T2D.

Population I alt 240 patienter med dokumenteret systolisk CHF (50 % med T2DM) vil blive randomiseret. Effekten af ​​Liraglutid på venstre ventrikels systoliske og diastoliske funktion vil blive evalueret ved avanceret ekkokardiografi ved brug af 2D, 3D og vævs-doppler-billeddannelse.

Primær udfaldsparameter er ændring i LVEF fra besøg 1 til uge 24

Perspektiver Uanset udfaldet vil undersøgelsen bidrage med væsentlig information vedrørende behandling af CHF. Liraglutid kan potentielt forbedre hjertefunktionen væsentligt og dermed ændre prognosen for CHF-patienter på verdensplan.

Detaljeret plan for statistiske analyser

Resultater Primært mål At undersøge effekten af ​​liraglutid optitreret til et maksimum på 1,8 mg én gang dagligt sammenlignet med placebo i 24 uger på forskellen i venstre ventrikulær ejektionsfraktion (LVEF) fra baseline til opfølgning hos patienter med kronisk hjertesvigt (CHF) med og uden type 2 diabetes (T2D).

Sekundære mål At undersøge effekten af ​​liraglutid sammenlignet med placebo med hensyn til ændring fra baseline til opfølgning af

1. Venstre ventrikulær kontraktil funktion målt ved I. Global langsgående belastning ved speckle tracking II. Mitralplan systolisk ringformet maks. hastighed ved TDI (s', gennemsnit på seks point)
2. Venstre ventrikel end-systolisk volumen (LVESV) og slutdiastolisk volumen (LVEDV)
3. Grad af diastolisk funktion
4. Funktionel kapacitet målt ved en 6-minutters gangtest (6MWT)
5. Plasma NT-proBNP niveauer
6. Blodtryk
7. Livskvalitet vurderet af MLHF-spørgeskemaet
8. Indlæggelser på grund af hjertekarsygdomme
9. Dødelighed af alle årsager (vil blive bekræftet af det centrale personregister)

Forskerne, der var blindet for liraglutid versus placebo, vurderede alle resultaterne.

Efterforskerne vil analysere data som behandlingsgruppe A og B, og først når alle primære analyser er udført og godkendt, kan data afblændes. Bestyrelsen har bidraget til udarbejdelsen af ​​analyseplanen og godkendte den.

Prøvestørrelse Primært mål Den primære resultatparameter er ændring i LVEF fra besøg 1 til uge 24. I alt 241 patienter blev randomiseret for at give mulighed for ca. 20 % af de randomiserede patienter med større protokolafvigelser eller abstinenser. Med 90 % effekt og med et tosidet signifikansniveau på 0,05 estimerede prøvestørrelsesanalysen undersøgelsen til at påvise en forskel på 2,5 % i LVEF i absolutte værdier. Effektanalysen var baseret på en standardafvigelse på 6 % i delta EF (absolutte enheder). En absolut forskel på 2,5 % i ændring fra baseline mellem de to behandlingsgrupper var baseret på klinisk relevans som bestemt ud fra undersøgelser af virkningen af ​​ACE-hæmmere og betablokkere på LVEF. Disse nøgleresultater med ACE-hæmmere og nøglebetablokkerforsøg viste en relativ risikoreduktion i resultatet på ca. 25 - 30 % under behandlingen.

Stratificering Randomiseringerne blev udført ved hjælp af to stratifikationsvariable: Køn (kvinde/mand) og diabetes (ja/nej).

Datahåndtering Data blev indsamlet i realtid i en skræddersyet webbaseret elektronisk sagsjournal (eCRF) hostet af en ekstern datahåndteringsenhed på Aarhus Universitet. I overensstemmelse med GCP blev der udviklet en undersøgelsesmanual om indsamling af endepunkter og procedurer, og kvalitetssikring af relevante instrumenter indsamlet i sponsorers forsøgsmasterfil.

Data om andre uønskede hændelser vurderet af investigator som klinisk signifikante, herunder unormale laboratorieværdier, blev indsamlet og registreret på standardiserede formularer ved hver kontakt. Disse data blev rapporteret til de relevante myndigheder i overensstemmelse med gældende lovgivning og ICH-GCP-retningslinjer. En ublind dataovervågningskomité, bestående af uafhængige kardiologer og endokrinologer, blev etableret til at evaluere hændelser under undersøgelsens gennemførelse.

Statistisk analyse Data vil blive analyseret efter intention-to-treat princippet. Stederne blev opfordret til at opnå et endeligt mål for det primære endepunkt så hurtigt som muligt, efter at en patient havde afsluttet undersøgelsesmedicinen for tidligt. Flere imputationsmetoder vil blive anvendt til at håndtere manglende data på det primære endepunkt.

En protokolanalyse vil også blive udført. Protokolpopulationen vil bestå af alle patienter, der fuldførte undersøgelsen med en dokumenteret gyldig baseline, 24 ugers vurdering af det primære mål og ingen større protokolafvigelser.

Data vil blive analyseret som forskellen fra baseline til opfølgning. Normalfordelte variable vil blive præsenteret som middel ± standardafvigelse (SD), hvorimod ikke-normalfordelte variable vil blive præsenteret som median [interval]. Sammenligninger mellem grupper udføres af en uparret Students t-test eller ANOVA, når data er normalfordelt. Mann-Whitney U-test eller Kruskal-Wallis envejsanalyse vil blive brugt til ikke-normalfordelte data. Der vil blive foretaget undergruppeanalyser med hensyn til: tilstedeværelse af diabetes, årsag til hjertesvigt (iskæmisk/ikke-iskæmisk), body mass index, NYHA-klasse, LVEF over/under middel, atrieflimren. Lineær regression vil blive brugt til at studere sammenhæng mellem udfaldsparametre og baseline patientkarakteristika. Kategoriske variabler præsenteres som antal og procent; Chi-square-test bruges til at sammenligne grupper af kategoriske variable. P-værdier <0,05 anses for statistisk signifikante. Alle beregninger vil blive udført ved hjælp af et kommercielt tilgængeligt program (SPSS til Windows og Mac, version 22.0).

Population og håndtering af manglende data De fleste statistiske metoder håndterer ikke enhver sag, der har en manglende værdi, hvilket kan indføre bias eller påvirke resultaternes repræsentativitet. Imputation bevarer alle tilfælde ved at erstatte manglende data med en sandsynlig værdi baseret på andre tilgængelige oplysninger i datasættet. Når alle manglende værdier er blevet imputeret, kan datasættet analyseres ved hjælp af standardteknikker for fuldstændige data. Imputationsmetoder vil blive anvendt til at håndtere manglende data på det primære endepunkt.

Karakteristika for patienter ved baseline En beskrivelse af baseline karakteristika efter interventionsgruppe vil blive præsenteret. Diskrete variable vil blive opsummeret med frekvenser og procenter. Procentsatser vil blive beregnet i henhold til det samlede antal patienter i den pågældende gruppe.

Kontinuerlige variabler vil blive opsummeret ved hjælp af standardmål for central tendens og spredning ved hjælp af enten middelværdi ± SD for data med normalfordeling eller median- og interkvartilområde for ikke-normalfordelte data.

Oversigt over figurer og tabeller Den første figur vil være et konsort-flowdiagram af henholdsvis GLP-1 versus placebo. De første tabeller vil beskrive basislinjeegenskaberne. Opfølgningsdata vil blive beskrevet i tabeller.