L'effet du liraglutide sur la fonction ventriculaire gauche chez les patients atteints d'insuffisance cardiaque chronique avec et sans diabète sucré de type 2

Contexte Le nombre de patients atteints de diabète au Danemark a doublé au cours des 10 dernières années et est maintenant passé à 271 000 personnes (5 % de la population). Le DT2 est un facteur de risque majeur d'ICC et l'ICC en soi est associé à une résistance à l'insuline, ainsi le DT2 et l'ICC coexistent souvent et sont associés à un pronostic nettement altéré. Le contrôle glycémique chez les patients atteints de la combinaison de DT2 et d'ICC est compliqué et les traitements actuellement disponibles se sont révélés inadéquats dans les essais cliniques. Par conséquent, de nouvelles modalités de traitement de l'hyperglycémie dans l'ICC sont justifiées.

Le Glucagon-like peptide 1 (GLP-1) est une hormone naturelle sécrétée par le système incrétin. Un effet bénéfique du GLP-1 sur la fonction cardiaque a récemment été suggéré dans de petites études cliniques, démontrant une amélioration de la fraction d'éjection ventriculaire gauche (FEVG) chez les patients diabétiques et non diabétiques. Le liraglutide (Victoza®) est un analogue du GLP-1 développé pour le traitement du DT2. Cependant, l'impact du liraglutide sur la fonction cardiaque est actuellement à l'étude.

Objectifs Objectif principal : Étudier l'effet du liraglutide 1,8 mg une fois par jour par rapport au placebo sur la FEVG chez les patients atteints d'ICC avec et sans DT2 après 24 semaines de traitement.

Objectifs secondaires : Étudier l'effet du liraglutide 1,8 mg une fois par jour par rapport au placebo sur la fonction diastolique ventriculaire gauche, sur les taux plasmatiques de NT-proBNP, sur les symptômes d'insuffisance cardiaque et sur la qualité de vie pendant 24 semaines de traitement.

Conception Étude multicentrique, randomisée, en double aveugle évaluant l'impact d'un traitement de 24 semaines de Liraglutide versus placebo sur la fonction cardiaque chez des patients CHF avec et sans DT2.

Population Au total, 240 patients atteints d'ICC systolique documentée (50 % atteints de DT2) seront randomisés. L'effet du liraglutide sur la fonction systolique et diastolique du ventricule gauche sera évalué par échocardiographie avancée utilisant l'imagerie Doppler 2D, 3D et tissulaire.

Le paramètre de résultat principal est le changement de FEVG de la visite 1 à la semaine 24

Perspectives Indépendamment du résultat, l'étude apportera des informations essentielles concernant le traitement de l'ICC. Potentiellement, le liraglutide peut améliorer considérablement la fonction cardiaque, modifiant ainsi le pronostic des patients atteints d'ICC dans le monde entier.

Plan d'analyses statistiques détaillé

Résultats Objectif principal Étudier l'effet du liraglutide augmenté jusqu'à un maximum de 1,8 mg une fois par jour par rapport au placebo pendant 24 semaines sur la différence de fraction d'éjection ventriculaire gauche (FEVG) entre le départ et le suivi chez les patients atteints d'insuffisance cardiaque chronique (ICC). avec et sans diabète de type 2 (DT2).

Objectifs secondaires Étudier l'effet du liraglutide par rapport au placebo en termes de changement entre l'inclusion et le suivi de

1. Fonction contractile ventriculaire gauche mesurée par I. Déformation longitudinale globale par speckle tracking II. Vitesse maximale annulaire systolique dans le plan mitral par TDI (s', moyenne de six points)
2. Volume télésystolique ventriculaire gauche (LVESV) et volume télédiastolique (LVEDV)
3. Degré de fonction diastolique
4. Capacité fonctionnelle mesurée par un test de marche de 6 minutes (6MWT)
5. Niveaux plasmatiques de NT-proBNP
6. Pression artérielle
7. Qualité de vie évaluée par le questionnaire MLHF
8. Hospitalisations pour maladies cardiovasculaires
9. Mortalité toutes causes confondues (sera confirmée par le Registre central des personnes)

Les investigateurs en aveugle au liraglutide versus placebo ont évalué tous les critères de jugement.

Les enquêteurs analyseront les données en tant que groupe de traitement A et B, et ce n'est que lorsque toutes les analyses primaires auront été effectuées et approuvées que les données pourront être levées en aveugle. Le comité de gestion a contribué à l'élaboration du plan d'analyse et l'a également approuvé.

Taille de l'échantillon Objectif principal Le paramètre de résultat principal est le changement de la FEVG de la visite 1 à la semaine 24. Un total de 241 patients ont été randomisés pour tenir compte d'environ 20 % des patients randomisés présentant des déviations majeures du protocole ou un abandon. Avec une puissance de 90 % et un niveau de signification bilatéral de 0,05, l'analyse de la taille de l'échantillon a estimé que l'étude détectait une différence de 2,5 % dans la FEVG en valeurs absolues. L'analyse de puissance était basée sur un écart type de 6 % en delta EF (unités absolues). Une différence absolue de 2,5 % de changement par rapport au départ entre les deux groupes de traitement était basée sur la pertinence clinique déterminée à partir d'études sur l'impact des inhibiteurs de l'ECA et des bêtabloquants sur la FEVG. Ces essais sur les inhibiteurs de l'ECA et les bêtabloquants ont montré une réduction du risque relatif d'environ 25 à 30 % pendant le traitement.

Stratification Les randomisations ont été réalisées en utilisant deux variables de stratification : Sexe (femme/homme) et diabète (oui/non).

Gestion des données Les données ont été collectées en temps réel dans un formulaire d'enregistrement de cas électronique (eCRF) basé sur le Web et hébergé par une unité externe de gestion des données à l'Université d'Aarhus. Conformément aux BPC, un manuel d'étude sur la collecte des critères d'évaluation et des procédures a été élaboré, et l'assurance qualité des instruments pertinents collectés dans le dossier principal de l'essai du sponsor.

Les données sur les autres événements indésirables évalués par l'investigateur comme cliniquement significatifs, y compris les valeurs de laboratoire anormales, ont été recueillies et enregistrées sur des formulaires standardisés à chaque contact. Ces données ont été communiquées aux autorités compétentes conformément à la législation en vigueur et aux directives ICH-GCP. Un comité de surveillance des données sans insu, composé de cardiologues et d'endocrinologues indépendants, a été créé pour évaluer les événements au cours de la conduite de l'étude.

Analyse statistique Les données seront analysées selon le principe de l'intention de traiter. Les sites ont été encouragés à obtenir une mesure finale du critère d'évaluation principal dès que possible après qu'un patient ait arrêté prématurément le médicament à l'étude. Plusieurs méthodes d'imputation seront appliquées pour traiter les données manquantes sur le paramètre principal.

Une analyse per protocole sera également effectuée. La population selon le protocole sera composée de tous les patients qui ont terminé l'étude avec une ligne de base valide documentée, une évaluation de l'objectif principal sur 24 semaines et aucune déviation majeure du protocole.

Les données seront analysées comme la différence entre la ligne de base et le suivi. Les variables normalement distribuées seront présentées sous forme de moyenne ± écart type (SD), tandis que les variables non normalement distribuées seront présentées sous forme de médiane [gamme]. Les comparaisons entre les groupes seront effectuées par un test t de Student non apparié ou une ANOVA lorsque les données sont normalement distribuées. Le test U de Mann-Whitney ou l'analyse unidirectionnelle de Kruskal-Wallis seront utilisés pour les données non distribuées normalement. Des analyses de sous-groupes seront effectuées en ce qui concerne : la présence de diabète, la cause de l'insuffisance cardiaque (ischémique/non ischémique), l'indice de masse corporelle, la classe NYHA, la FEVG supérieure/inférieure à la moyenne, la fibrillation auriculaire. La régression linéaire sera utilisée pour étudier la corrélation entre les paramètres de résultats et les caractéristiques initiales des patients. Les variables catégorielles sont présentées en nombre et en pourcentage ; Le test du chi carré est utilisé pour comparer des groupes de variables catégorielles. Les valeurs P <0,05 sont considérées comme statistiquement significatives. Tous les calculs seront effectués à l'aide d'un programme disponible dans le commerce (SPSS pour Windows et Mac, version 22.0).

Remplissage et traitement des données manquantes La plupart des méthodes statistiques ne parviennent pas à traiter tout cas comportant une valeur manquante, ce qui peut introduire un biais ou affecter la représentativité des résultats. L'imputation préserve tous les cas en remplaçant les données manquantes par une valeur probable basée sur d'autres informations disponibles dans l'ensemble de données. Une fois que toutes les valeurs manquantes ont été imputées, l'ensemble de données peut ensuite être analysé à l'aide de techniques standard pour des données complètes. Des méthodes d'imputation seront appliquées pour traiter les données manquantes sur le paramètre primaire.

Caractéristiques des patients à l'inclusion Une description des caractéristiques à l'inclusion par groupe d'intervention sera présentée. Les variables discrètes seront résumées par des fréquences et des pourcentages. Les pourcentages seront calculés en fonction du nombre total de patients dans le groupe particulier.

Les variables continues seront résumées à l'aide de mesures standard de tendance centrale et de dispersion utilisant soit la moyenne ± SD pour les données avec une distribution normale, soit la médiane et l'intervalle interquartile pour les données non distribuées normalement.

Aperçu des figures et des tableaux La première figure sera un organigramme consort de respectivement GLP-1 versus placebo. Les premiers tableaux décriront les caractéristiques de base. Les données de suivi seront décrites dans des tableaux.