多発性骨髄腫または固形腫瘍の患者に AKT 阻害剤と一緒に投与された MEK 阻害剤の安全性と活性に関する研究

パート 1 の包含基準:

• -インフォームドコンセントフォームに署名する時点で少なくとも18歳であり、書面によるインフォームドコンセントを提供できる男性または女性。これには、同意フォームに記載されている要件と制限を順守する意思が含まれます。
• -組織学的または細胞学的に確認された固形腫瘍悪性腫瘍の診断は、標準治療に反応しない、または承認されていない、または治癒的な治療法がない、または標準治療を拒否する被験者の次の特徴の1つを有する：乳癌、結腸直腸癌、膵臓癌、子宮内膜がん、非小細胞肺がん、卵巣がん、黒色腫、腎細胞がん、頭頸部がん、前立腺がん、胃がん、肝細胞がん、または膀胱がん。
• スクリーニング時に、アーカイブされた組織をリクエストする必要があります。 アーカイブされた組織が利用できない場合は、新鮮な生検が必要です。
• 以前に2型糖尿病と診断された被験者は、登録の少なくとも6か月前に診断されていなければなりません。
• -すべての以前の治療関連の毒性は、NCI-CTCAE（バージョン4.0）によると、治療の割り当て時にグレード1以下である必要があります。または、グレード2以下で、その時点で4週間以上安定している必要がありますスクリーニング評価の。
• -適切な臓器系機能：1.5X10^9 / L以上の絶対好中球数（ANC）、9g / dL以上のヘモグロビン、75X10^9 / L以上の血小板、PT / INRおよびPTTが通常の上限の1.5倍以下（ULN）; 1.5XULN以下の総ビリルビン、2.5XULN以下のASTおよびALT、2.5g/dL以上のアルブミン; -クレアチニンが2.5mg / dL未満、または計算されたまたは24時間の尿クレアチンクリアランスが30mL /分以上; -空腹時血清グルコースが126mg / dL（7mmol / L）未満、HbA1Cが8％以下、心エコー検査による正常の下限（LLN）以上の心臓駆出率。
• -Eastern Cooperative Oncology Group（ECOG）のパフォーマンスステータスが0または1。
• シリアル PK コホートに登録されたすべての被験者は、シリアル PK サンプリングに同意する必要があります。
• 循環遊離DNA（cfDNA）の評価のためのサンプルの収集に同意する必要があります。
• 経口投与された薬を飲み込み、保持することができます。
• 出産の可能性のある女性と生殖の可能性のある男性は、容認できる避妊法を進んで実践しなければなりません。 さらに、出産の可能性のある女性は、試験薬の初回投与前の14日以内に血清妊娠検査で陰性でなければなりません。

パート 2A のみの包含基準:

• パート 1 に記載されているとおりですが、基準 2 は例外であり、以下に置き換える必要があります。

-分泌型多発性骨髄腫の組織学的に確認された診断（血清または尿中に測定可能なMタンパク質が必要）で、次の少なくとも1つがある：血清Mタンパク質が1g / dL以上、尿Mタンパク質が200mg / 24時間以上、 -血清遊離軽鎖（FLC）アッセイ-10mg / dL以上のFLCレベルおよび異常な血清FLC比（<0.26または> 1.65）、スクリーニング訪問から28日以内の生検で証明された形質細胞腫。

• -1X10^9 / L以上のANC、8g / dL以上のヘモグロビン、50X10^9 / L以上の血小板、PT / INRおよびPTT以下として定義される適切な臓器系機能1.5XULN以下、総ビリルビンが1.5XULN以下、ASTおよびALTが2.5XULN以下、アルブミンが2.5g/dL以上、クレアチニンが2.5mg/dL以下または計算値または24 -30mL/分以上の時間尿クレアチニンクリアランス; -空腹時血清グルコースが126mg / dL未満、HbA1Cが8％以下、カルシウムが12.5mg / dL（3.126mmol / L）以下、心エコー検査による心臓駆出率がLLN以上。
• -自家幹細胞移植の歴史を持つ被験者、これらの適格基準が満たされている場合：移植は研究登録の100日以上前であり、アクティブな感染はなく、被験者はプロトコルに概説されている残りの適格基準を満たしています。
• プロテアソーム阻害剤抵抗性多発性骨髄腫の被験者のみが登録される場合があります (パート 2A)。 難治性は、最後のプロテアソーム阻害剤療法に反応しないこと、または最後のプロテアソーム阻害剤療法を中止してから 60 日以内に進行することと定義されます。
• 被験者は、投与前、場合によっては投与後の骨髄吸引および生検に同意する必要があります。
• -AKT阻害剤またはMEK阻害剤への以前の曝露がある被験者は適格ではありません。 Perifosine は AKT 阻害剤とは見なされません。

パート 2B のみの包含基準:

• パート 1 に記載されているように、基準 2 を除いて、以下に置き換える必要があります。

-組織学的または細胞学的に確認された以下の診断：

1. 再発または転移性環境での以前の細胞傷害性化学療法が2回以下の子宮内膜がん。 この研究の目的上、ベバシズマブのような標的薬剤は細胞傷害性化学療法とは見なされません。

   また

2. アントラサイクリンおよびタキサンで以前に治療された局所進行性または転移性のER-/PR-/HER2-乳がんで、2回以上5回以下の細胞傷害性薬剤による以前の治療転移設定。 この研究の目的上、ベバシズマブのような標的薬剤は細胞傷害性化学療法とは見なされません。

注: ER および/または PgR および/または HER2 陰性の中央確認は適格性に必要ありませんが、ローカル結果のドキュメントはソース ドキュメントで利用可能でなければなりません。

• 被験者はRECISTバージョン1.1に従って測定可能な疾患を持っている必要があります。
• 対象の選択されたサブセットは、投与前および投与後の腫瘍生検に同意する必要があります。
• -AKT阻害剤またはMEK阻害剤への以前の曝露がある被験者は適格ではありません。 Perifosine は AKT 阻害剤とは見なされません。

代替の腫瘍組織学および/または分子プロファイル (例: KRAS 変異型結腸直腸癌) を持つ被験者は、新たなデータが治療に反応する可能性が高いことを示唆している場合、パート 2B コホートに登録される場合があります。

除外基準:

• -化学療法、放射線療法、免疫療法、または治験薬を含むその他の抗がん療法 この研究で説明されている治験薬のいずれかの最初の投与前の14日以内。
• -同種幹細胞移植の歴史。 自家幹細胞移植の既往歴のある被験者は、パート 2A の選択基準を満たしている場合、パート 2A から除外されません。
• -GSK1120212および/またはGSK 2110183による治療中の禁止薬物の現在の使用。
• 1型糖尿病の病歴。
• 被験者がPTTおよびINRのエントリー基準を満たしている場合にのみ、抗凝固薬が許可されます。 それらの使用は、地域の制度的慣行に従って監視する必要があります。
• 活動性の胃腸疾患または胃腸吸収に影響を与える可能性のあるその他の状態（例えば、吸収不良症候群）の存在、または胃腸潰瘍の素因となる可能性がある。
• 粘膜または内出血の証拠。
• -過去4週間以内の大手術。
• -被験者の安全を妨げる可能性がある、またはインフォームドコンセントを提供する可能性のある深刻なまたは不安定な既存の医学的、精神医学的、またはその他の状態（検査室の異常を含む）。
• -非経口または経口抗感染症治療を必要とする既知の活動性感染症。
• -重度または制御されていない全身性疾患の証拠（例、不安定または代償不全の呼吸器、肝臓、腎臓または心臓の疾患、不安定な高血圧）。
• 脳転移のある被験者は、脳転移が次の場合に除外されます: 1 か月の期間) または無症候性で治療を受けていないが、最長の寸法が 1 cm を超える場合。

即時治療を必要としない小さな（最長寸法が１ｃｍ以下）無症候性の脳転移を有する被験者は、登録することができる。 １ヶ月以上コルチコステロイドの安定した（すなわち、変化していない）用量の固形腫瘍を有する被験者、または少なくとも２週間コルチコステロイドを使用していない被験者を登録することができる。 被験者はまた、4週間以上酵素誘発性抗けいれん薬を服用していない必要があります。

• 軟髄膜疾患のある被験者は除外されます。
• QTcF間隔が470ミリ秒以上。
• -バンドルブランチブロック（BBB）またはペースメーカーのある被験者。
• -2度（タイプII）または3度の房室（AV）ブロックを含むその他の臨床的に重要なECG異常。
• -心筋梗塞、急性冠症候群（不安定狭心症を含む）、冠動脈形成術、またはスクリーニングから6か月以内のステントまたはバイパス移植の病歴。
• -ニューヨーク心臓協会（NYHA）の機能分類システムによって定義されたクラスII、III、またはIVの心不全。
• -研究の構成要素のいずれかに対する既知の過敏症 治療。
• 妊娠中または授乳中の女性。
• -HIVまたは固形臓器移植に関連する悪性腫瘍; -既知のHIVの病歴、既知のHBV表面抗原陽性の病歴（HBVクリアランスの実験室での証拠が文書化されている被験者が登録される場合があります）または陽性HCV抗体。
• -網膜静脈閉塞症（RVO）または中心性漿液性網膜症（CSR）の履歴または現在の証拠/リスク：RVOまたはCSRの履歴、またはスクリーニング時のRVOまたはCSRの素因（例、制御されていない緑内障または高眼圧症、制御されていない全身性高血圧症、真性糖尿病、または過粘稠度または凝固亢進症候群の病歴などの疾患);新しい視神経乳頭カッピングの証拠、新しい視野欠損の証拠、眼圧（IOP）> 24mmHgなど、RVOまたはCSRの危険因子と見なされる眼科検査によって評価される目に見える網膜病理。