MEK 抑制剂与 AKT 抑制剂一起给予多发性骨髓瘤或实体瘤癌症患者的安全性和活性研究

第 1 部分的纳入标准：

• 男性或女性，在签署知情同意书时至少年满 18 岁，并且能够提供书面知情同意书，其中包括愿意遵守同意书上列出的要求和限制。
• 实体瘤恶性肿瘤的组织学或细胞学确诊诊断具有以下特征之一，对标准疗法无反应或没有批准或治愈疗法或拒绝标准疗法的受试者：乳腺癌，结直肠癌，胰腺癌，子宫内膜癌、非小细胞肺癌、卵巢癌、黑色素瘤、肾细胞癌、头颈癌、前列腺癌、胃癌、肝细胞癌或膀胱癌。
• 在筛选时，必须要求存档组织。 如果存档组织不可用，则需要进行新的活组织检查。
• 先前被诊断患有 2 型糖尿病的受试者必须在入组前至少 6 个月被诊断。
• 根据 NCI-CTCAE（4.0 版）在治疗分配时所有先前治疗相关的毒性必须小于或等于 1 级，或者小于或等于 2 级并且当时稳定 4 周或更长时间的筛选评估。
• 足够的器官系统功能：中性粒细胞绝对计数（ANC）大于等于1.5X10^9/L，血红蛋白大于等于9g/dL，血小板大于等于75X10^9/L，PT/INR和PTT小于或等于1.5X正常上限（ULN）；总胆红素小于或等于 1.5XULN，AST 和 ALT 小于或等于 2.5XULN，白蛋白大于或等于 2.5g/dL；肌酐小于 2.5mg/dL 或计算的或 24 小时尿肌酐清除率大于或等于 30mL/min；空腹血糖小于 126mg/dL（7mmol/L），HbA1C 小于或等于 8%，超声心动图心脏射血分数大于或等于正常下限（LLN）。
• 东部肿瘤合作组 (ECOG) 绩效状态为 0 或 1。
• 参加系列 PK 队列的所有受试者必须同意系列 PK 抽样。
• 必须同意收集样本以评估循环游离 DNA (cfDNA)。
• 能够吞咽和保留口服药物。
• 有生育潜力的女性和有生育潜力的男性必须愿意采用可接受的节育方法。 此外，有生育能力的女性必须在研究药物首次给药前 14 天内的血清妊娠试验呈阴性。

仅适用于第 2A 部分的纳入标准：

• 如第 1 部分所列，标准 2 除外，标准 2 应替换为以下内容：

分泌性多发性骨髓瘤的组织学确诊（血清或尿液中必须有可测量的 M 蛋白），至少有以下一项：血清 M 蛋白大于或等于 1g/dL，尿 M 蛋白大于或等于 200mg/24 小时，血清游离轻链 (FLC) 测定 - 涉及大于或等于 10mg/dL 的 FLC 水平和异常的血清 FLC 比率（<0.26 或 >1.65），筛选访问后 28 天内经活检证实的浆细胞瘤。

• 足够的器官系统功能，定义为ANC大于或等于1X10^9/L，血红蛋白大于或等于8g/dL，血小板大于或等于50X10^9/L，PT/INR和PTT小于或等于至 1.5XULN，总胆红素小于或等于 1.5XULN，AST 和 ALT 小于或等于 2.5XULN，白蛋白大于或等于 2.5g/dL，肌酐小于或等于 2.5mg/dL 或计算值或 24 -小时尿肌酐清除率大于或等于 30mL/min；空腹血糖小于 126mg/dL，HbA1C 小于或等于 8%，钙小于或等于 12.5mg/dL（3.126mmol/L），超声心动图心脏射血分数大于或等于 LLN。
• 具有自体干细胞移植史的受试者，前提是满足这些资格标准：移植在研究登记前 > 100 天，没有活动性感染，受试者符合协议中列出的其余资格标准。
• 只有那些患有蛋白酶体抑制剂难治性多发性骨髓瘤的受试者才能入组（第 2A 部分）。 难治性定义为对最后一次蛋白酶体抑制剂治疗无反应或在停止最后一次蛋白酶体抑制剂治疗后 60 天内出现进展。
• 受试者必须同意给药前和在某些情况下给药后的骨髓抽吸和活组织检查。
• 先前接触过 AKT 抑制剂或 MEK 抑制剂的受试者不符合条件。 派立福新不被视为 AKT 抑制剂。

仅适用于第 2B 部分的纳入标准：

• 如第 1 部分所列，标准 2 除外，应替换为以下内容：

组织学或细胞学证实的诊断：

1. 子宫内膜癌在复发或转移情况下少于或等于 2 次既往细胞毒性化疗。 出于本研究的目的，贝伐珠单抗等靶向药物不被视为细胞毒性化疗。

   或者

2. 局部晚期或转移性 ER-/PR-/HER2- 乳腺癌，既往在任何情况下接受过蒽环类药物和紫杉烷类药物治疗，且既往接受过大于或等于 2 次但小于或等于 5 次细胞毒性药物治疗转移环境。 出于本研究的目的，靶向药物如贝伐珠单抗不被视为细胞毒性化疗。

注意：ER 和/或 PgR 和/或 HER2 阴性的中央确认不需要资格，但本地结果的文件必须在源文件中可用。

• 根据 RECIST 1.1 版，受试者必须患有可测量的疾病。
• 选择的受试者子集必须同意给药前和给药后的肿瘤活检。
• 先前接触过 AKT 抑制剂或 MEK 抑制剂的受试者不符合条件。 派立福新不被视为 AKT 抑制剂。

如果新出现的数据表明他们可能对治疗有反应，则具有替代肿瘤组织学和/或分子谱（例如 KRAS 突变结直肠癌）的受试者可能会被纳入第 2B 部分队列。

排除标准：

• 在本研究中描述的任何一种研究药物首次给药前 14 天内接受过化学疗法、放射疗法、免疫疗法或其他抗癌疗法，包括研究药物。
• 同种异体干细胞移植的历史。 具有自体干细胞移植史的受试者如果符合第 2A 部分的纳入标准，则不会被排除在第 2A 部分之外。
• 在使用 GSK1120212 和/或 GSK 2110183 治疗期间目前正在使用违禁药物。
• 1 型糖尿病史。
• 仅当受试者符合 PTT 和 INR 进入标准时才允许使用抗凝剂。 它们的使用必须根据当地机构惯例进行监控。
• 存在活动性胃肠道疾病或其他可能影响胃肠道吸收（例如吸收不良综合征）或易患胃肠道溃疡的病症。
• 粘膜或内出血的证据。
• 最近 4 周内进行过任何大手术。
• 可能影响受试者安全或提供知情同意的任何严重或不稳定的预先存在的医疗、精神病或其他状况（包括实验室异常）。
• 需要肠胃外或口服抗感染治疗的已知活动性感染。
• 严重或不受控制的全身性疾病的证据（例如，不稳定或未代偿的呼吸系统疾病、肝病、肾病或心脏病，不稳定的高血压）。
• 患有脑转移的受试者被排除在外，如果他们的脑转移是：有症状，治疗（手术，放射治疗）但治疗后一个月临床和放射学不稳定（通过至少 2 次不同的对比增强 MRI 或 CT 扫描评估至少一次）个月）或无症状且未经治疗但最长尺寸 > 1 厘米。

可以入组具有小（最长尺寸小于或等于 1 厘米）、无症状脑转移不需要立即治疗的受试者。 可以招募使用稳定（即不变）剂量的皮质类固醇超过一个月的实体瘤受试者，或者已经停用皮质类固醇至少 2 周的受试者。 受试者还必须停用酶诱导抗惊厥药 4 周以上。

• 患有软脑膜疾病的受试者被排除在外。
• QTcF 间隔大于或等于 470 毫秒。
• 患有束支传导阻滞 (BBB) 或起搏器的受试者。
• 其他有临床意义的心电图异常，包括二度（II 型）或三度房室 (AV) 传导阻滞。
• 筛选后 6 个月内有心肌梗死、急性冠脉综合征（包括不稳定型心绞痛）、冠脉血管成形术或支架置入术或旁路移植术的病史。
• 纽约心脏协会 (NYHA) 功能分类系统定义的 II 级、III 级或 IV 级心力衰竭。
• 已知对研究治疗的任何成分过敏。
• 怀孕或哺乳期的女性。
• 任何与 HIV 或实体器官移植相关的恶性肿瘤；已知 HIV 病史、已知 HBV 表面抗原阳性病史（可纳入具有 HBV 清除实验室证据的受试者）或 HCV 抗体阳性。
• 视网膜静脉阻塞 (RVO) 或中心性浆液性视网膜病变 (CSR) 的历史或当前证据/风险：RVO 或 CSR 的历史，或筛选时 RVO 或 CSR 的易感因素（例如，未控制的青光眼或高眼压症，未控制的全身性高血压、糖尿病或高粘血症或高凝血综合征病史等疾病）；通过眼科检查评估的可见视网膜病变被认为是 RVO 或 CSR 的危险因素，例如新视盘杯突的证据、新视野缺损的证据、眼压 (IOP) > 24mmHg。