Tutkimus MEK-estäjän turvallisuudesta ja aktiivisuudesta yhdessä AKT-estäjän kanssa annetun MEK-estäjän turvallisuudesta ja vaikutuksesta potilaille, joilla on multippeli myelooma tai kiinteä kasvainsyöpä

Osan 1 osallistumiskriteerit:

• Mies tai nainen, vähintään 18-vuotias tietoisen suostumuslomakkeen allekirjoitushetkellä ja kykenevä antamaan kirjallinen tietoinen suostumus, joka sisältää halukkuuden noudattaa suostumuslomakkeessa lueteltuja vaatimuksia ja rajoituksia.
• Histologisesti tai sytologisesti vahvistettu diagnoosi kiinteästä kasvainmaligniteetista, jolla on jokin seuraavista ominaisuuksista, joka ei vastaa tavanomaisiin hoitoihin tai jolle ei ole hyväksyttyä tai parantavaa hoitoa tai henkilöille, jotka kieltäytyvät tavanomaisesta hoidosta: rintasyöpä, paksusuolensyöpä, haimasyöpä, kohdun limakalvosyöpä, ei-pienisoluinen keuhkosyöpä, munasarjasyöpä, melanooma, munuaissolusyöpä, pään ja kaulan syöpä, eturauhassyöpä, mahasyöpä, hepatosellulaarinen syöpä tai virtsarakon syöpä.
• Seulonnassa on pyydettävä arkistoituja kudoksia. Jos arkistoitua kudosta ei ole saatavilla, tarvitaan uusi biopsia.
• Koehenkilöillä, joilla on aiemmin diagnosoitu tyypin 2 diabetes, on oltava diagnosoitu vähintään 6 kuukautta ennen ilmoittautumista.
• Kaikkien aikaisempien hoitoon liittyvien toksisuuksien on oltava pienempiä tai yhtä suuria kuin asteen 1 NCI-CTCAE:n (versio 4.0) mukaan hoidon jakamishetkellä, tai pienempiä tai yhtä suuria kuin asteen 2 ja stabiilien vähintään 4 viikkoa kyseisellä hetkellä seulonnan arvioinnista.
• Riittävä elinjärjestelmän toiminta: absoluuttinen neutrofiilien määrä (ANC) suurempi tai yhtä suuri kuin 1,5 x 10^9/l, hemoglobiini suurempi tai yhtä suuri kuin 9 g/dl, verihiutaleet vähintään 75 x 10^9/l, PT/INR ja PTT pienempi tai yhtä suuri kuin 1,5X normaalin yläraja (ULN); kokonaisbilirubiini pienempi tai yhtä suuri kuin 1,5 XULN, AST ja ALT pienempi tai yhtä suuri kuin 2,5 XULN, albumiini suurempi tai yhtä suuri kuin 2,5 g/dl; kreatiniini alle 2,5 mg/dl tai laskettu tai 24 tunnin virtsan kreatinointipuhdistuma on suurempi tai yhtä suuri kuin 30 ml/min; seerumin paastoglukoosi alle 126 mg/dl (7 mmol/l), HbA1C alle tai yhtä suuri kuin 8 % ja sydämen ejektiofraktio suurempi tai yhtä suuri kuin normaalin alaraja (LLN) kaikukardiografialla.
• Eastern Cooperative Oncology Groupin (ECOG) suorituskyvyn tila 0 tai 1.
• Kaikkien PK-sarjaryhmiin ilmoittautuneiden on hyväksyttävä sarja PK-näytteenotto.
• On suostuttava näytteiden keräämiseen kiertävän vapaan DNA:n (cfDNA) arvioimiseksi.
• Pystyy nielemään ja säilyttämään suun kautta annettavia lääkkeitä.
• Hedelmällisessä iässä olevien naisten ja lisääntymiskykyisten miesten on oltava valmiita käyttämään hyväksyttäviä ehkäisymenetelmiä. Lisäksi hedelmällisessä iässä olevilla naisilla on oltava negatiivinen seerumin raskaustesti 14 päivän kuluessa ennen ensimmäistä tutkimuslääkitysannosta.

Vain osan 2A osallistumiskriteerit:

• Kuten osassa 1 lueteltu, paitsi kriteeri 2, joka olisi korvattava seuraavalla:

Histologisesti vahvistettu erittävän multippelin myelooman diagnoosi (seerumissa tai virtsassa on oltava mitattavissa oleva M-proteiini), jossa on vähintään yksi seuraavista: seerumin M-proteiini suurempi tai yhtä suuri kuin 1 g/dl, virtsan M-proteiini suurempi tai yhtä suuri kuin 200 mg/24 tuntia, seerumin vapaan kevytketjun (FLC) määritys - sisälsi FLC-tason, joka oli suurempi tai yhtä suuri kuin 10 mg/dl, ja epänormaali seerumin FLC-suhde (<0,26 tai >1,65), biopsialla todistettu plasmasytooma 28 päivän sisällä seulontakäynnistä.

• Riittävä elinjärjestelmän toiminta, joka määritellään seuraavasti: ANC suurempi tai yhtä suuri kuin 1X10^9/l, hemoglobiini suurempi tai yhtä suuri kuin 8g/dl, verihiutaleet vähintään 50X10^9/l, PT/INR ja PTT pienempi tai yhtä suuri 1,5 XULN, kokonaisbilirubiini pienempi tai yhtä suuri kuin 1,5 XULN, AST ja ALT pienempi tai yhtä suuri kuin 2,5 XULN, albumiini suurempi tai yhtä suuri kuin 2,5 g/dl, kreatiniini enintään 2,5 mg/dl tai laskettu tai 24 - tunnin virtsan kreatiniinipuhdistuma on suurempi tai yhtä suuri kuin 30 ml/min; seerumin paastoglukoosi alle 126 mg/dl, HbA1C alle tai yhtä suuri kuin 8 %, kalsium enintään 12,5 mg/dl (3,126 mmol/l), sydämen ejektiofraktio suurempi tai yhtä suuri kuin LLN kaikukardiografialla.
• Koehenkilöt, joilla on ollut autologisia kantasolusiirtoja, edellyttäen, että nämä kelpoisuuskriteerit täyttyvät: siirto oli > 100 päivää ennen tutkimukseen ilmoittautumista, ei aktiivista infektiota, tutkimushenkilö täyttää muut tutkimussuunnitelmassa esitetyt kelpoisuuskriteerit.
• Vain sellaiset henkilöt, joilla on proteasomi-inhibiittorirefraktiivinen multippeli myelooma, voidaan ottaa mukaan (osa 2A). Refraktaariseksi määritellään vasteen epäonnistuminen viimeiseen proteasomi-inhibiittorihoitoon tai eteneminen 60 päivän kuluessa viimeisen proteasomi-inhibiittorihoidon lopettamisen jälkeen.
• Tutkittavien on hyväksyttävä luuytimen aspiraatiot ja biopsiat ennen annosta ja joissakin tapauksissa sen jälkeen.
• Koehenkilöt, jotka ovat aiemmin altistuneet AKT-estäjille tai MEK-estäjille, eivät ole kelvollisia. Perifosiinia ei pidetä AKT-estäjänä.

Vain osan 2B mukaanottokriteerit:

• Kuten osassa 1 on lueteltu, paitsi kriteeri 2, joka olisi korvattava seuraavalla:

Histologisesti tai sytologisesti vahvistettu diagnoosi:

1. kohdun limakalvon syöpä, jossa on vähemmän tai yhtä suuri kuin 2 aikaisempaa sytotoksista kemoterapiaa uusiutuneessa tai metastaattisessa ympäristössä. Tässä tutkimuksessa kohdennettuja aineita, kuten bevasitsumabia, ei pidetä sytotoksisena kemoterapiana.

   TAI

2. ER-/PR-/HER2- rintasyöpä paikallisesti edenneessä tai metastaattisessa ympäristössä, jota on aiemmin hoidettu antrasykliinillä ja taksaanilla missä tahansa ympäristössä, suurempi tai yhtä suuri kuin 2 mutta pienempi tai yhtä suuri kuin 5 aikaisempaa hoitoa sytotoksisilla aineilla metastaattinen asetus. Tässä tutkimuksessa kohdennettuja aineita, kuten bevasitsumabia, ei pidetä sytotoksisena kemoterapiana.

Huomautus: ER- ja/tai PgR- ja/tai HER2-negatiivisuuden keskitetty vahvistus ei vaadi kelpoisuutta, mutta paikallisen tuloksen dokumentaation on oltava saatavilla lähdeasiakirjassa.

• Koehenkilöillä on oltava mitattavissa oleva sairaus RECIST-version 1.1 mukaan.
• Valitun koehenkilöiden alajoukon on hyväksyttävä kasvainbiopsiat ennen annosta ja sen jälkeen.
• Koehenkilöt, jotka ovat aiemmin altistuneet AKT-estäjille tai MEK-estäjille, eivät ole kelvollisia. Perifosiinia ei pidetä AKT-estäjänä.

Koehenkilöt, joilla on vaihtoehtoinen kasvainhistologia ja/tai molekyyliprofiili (esim. KRAS-mutantti paksusuolen syöpä), voidaan ottaa mukaan osan 2B kohortteihin, jos uusien tietojen mukaan he todennäköisesti reagoivat hoitoon.

Poissulkemiskriteerit:

• Kemoterapiaa, sädehoitoa, immunoterapiaa tai muuta syövän vastaista hoitoa, mukaan lukien tutkimuslääkkeet, 14 päivän sisällä ennen minkä tahansa tässä tutkimuksessa kuvatun tutkimuslääkkeen ensimmäistä annosta.
• Allogeenisen kantasolusiirron historia. Koehenkilöitä, joilla on ollut autologinen kantasolusiirto, EI suljeta pois osan 2A ulkopuolelle, jos he täyttävät osan 2A sisällyttämiskriteerit.
• Nykyinen kiellettyjen lääkkeiden käyttö GSK1120212- ja/tai GSK 2110183 -hoidon aikana.
• Tyypin 1 diabeteksen historia.
• Antikoagulantit ovat sallittuja vain, jos tutkittava täyttää PTT- ja INR-kriteerit. Niiden käyttöä on valvottava paikallisen instituutiokäytännön mukaisesti.
• Aktiivinen maha-suolikanavan sairaus tai muu tila, joka voi vaikuttaa ruoansulatuskanavan imeytymiseen (esim. imeytymishäiriö) tai altistaa maha-suolikanavan haavaumalle.
• Todisteet limakalvon tai sisäisestä verenvuodosta.
• Mikä tahansa suuri leikkaus viimeisen 4 viikon aikana.
• Mikä tahansa vakava tai epävakaa olemassa oleva lääketieteellinen, psykiatrinen tai muu tila (mukaan lukien laboratoriopoikkeavuudet), joka voi häiritä tutkittavan turvallisuutta tai antaa tietoisen suostumuksen.
• Tunnettu aktiivinen infektio, joka vaatii parenteraalista tai suun kautta annettavaa infektiolääkitystä.
• Todisteet vakavista tai hallitsemattomista systeemisistä sairauksista (esim. epästabiili tai kompensoimaton hengitysteiden, maksan, munuaisten tai sydänsairaus, epästabiili verenpainetauti).
• Potilaat, joilla on aivometastaaseja, suljetaan pois, jos heidän aivometastaaseensa ovat: oireellisia, hoidettuja (leikkaus, sädehoito), mutta eivät kliinisesti ja radiologisesti stabiileja kuukauden kuluttua hoidon aloittamisesta (arvioitu vähintään kahdella erillisellä kontrastitehosteella MRI- tai CT-kuvauksella vähintään yhden ajan TAI oireeton ja hoitamaton, mutta yli 1 cm pisimmältä mittasuhteelta.

Koehenkilöt, joilla on pieniä (pieni tai yhtä suuri pisimmissä ulottuvuuksissa 1 cm), oireettomia aivoetäpesäkkeitä, jotka eivät tarvitse välitöntä hoitoa, voidaan ottaa mukaan. Tutkimukseen voidaan ottaa potilaat, joilla on kiinteitä kasvaimia ja jotka ovat saaneet vakaata (eli muuttumatonta) kortikosteroidiannosta yli kuukauden ajan, tai henkilöt, jotka eivät ole saaneet kortikosteroideja vähintään 2 viikkoa. Potilaiden on myös oltava poissa entsyymejä indusoivista kouristuslääkkeistä yli 4 viikkoa.

• Potilaat, joilla on leptomeningeaalinen sairaus, eivät kuulu tähän.
• QTcF-väli on suurempi tai yhtä suuri kuin 470 ms.
• Potilaat, joilla on nipun haarakatkos (BBB) ​​tai sydämentahdistin.
• Muut kliinisesti merkittävät EKG-poikkeavuudet, mukaan lukien 2. asteen (tyyppi II) tai 3. asteen eteiskammiokatkos (AV).
• Aiempi sydäninfarkti, akuutit sepelvaltimon oireyhtymät (mukaan lukien epästabiili angina pectoris), sepelvaltimon angioplastia tai stentointi tai ohitusleikkaus 6 kuukauden sisällä seulonnasta.
• Luokka II, III tai IV sydämen vajaatoiminta New York Heart Associationin (NYHA) toiminnallisen luokitusjärjestelmän määrittelemänä.
• Tunnettu yliherkkyys jollekin tutkimushoidon aineosalle.
• Raskaana oleva tai imettävä nainen.
• Kaikki HIV:hen tai kiinteän elimen siirtoon liittyvät pahanlaatuiset kasvaimet; anamneesissa tunnettu HIV, tunnettu HBV-pinta-antigeenipositiivisuus (potilaat, joilla on dokumentoituja laboratoriotutkimuksia HBV-puhdistumasta, voidaan ottaa mukaan) tai positiivinen HCV-vasta-aine.
• Verkkokalvon laskimotukoksen (RVO) tai sentraalisen seroosisen retinopatian (CSR) historia tai tämänhetkinen näyttö/riski: RVO- tai CSR-historia tai RVO:lle tai CSR:lle altistavat tekijät seulonnan aikana (esim. hallitsematon glaukooma tai silmän verenpaine, hallitsematon systeeminen sairaus, kuten verenpainetauti, diabetes mellitus tai hyperviskositeetti- tai hyperkoagulaatio-oireyhtymät); näkyvä verkkokalvon patologia, joka on arvioitu silmätutkimuksella, jota pidetään RVO:n tai CSR:n riskitekijänä, kuten näyttöä uudesta optisen levyn kuppautumisesta, todisteita uusista näkökenttävioista, silmänsisäinen paine (IOP) > 24 mmHg.