Een onderzoek naar de veiligheid en activiteit van de MEK-remmer die samen met de AKT-remmer wordt toegediend aan patiënten met multipel myeloom of solide tumorkanker

Inclusiecriteria voor deel 1:

• Man of vrouw, ten minste 18 jaar oud op het moment van ondertekening van het toestemmingsformulier en in staat om schriftelijke geïnformeerde toestemming te geven, waaronder de bereidheid om te voldoen aan de vereisten en beperkingen vermeld in het toestemmingsformulier.
• Histologisch of cytologisch bevestigde diagnose van een maligniteit van een solide tumor met een van de volgende kenmerken die niet reageert op standaardtherapieën of waarvoor geen goedgekeurde of curatieve therapie bestaat of voor personen die standaardtherapie weigeren: borstkanker, colorectale kanker, alvleesklierkanker, endometriumkanker, niet-kleincellige longkanker, eierstokkanker, melanoom, niercelcarcinoom, hoofd-halskanker, prostaatkanker, maagkanker, hepatocellulaire kanker of blaaskanker.
• Bij Screening moet gearchiveerd weefsel worden aangevraagd. Als gearchiveerd weefsel niet beschikbaar is, is een nieuwe biopsie vereist.
• Proefpersonen die eerder gediagnosticeerd zijn met diabetes type 2, moeten ten minste 6 maanden voorafgaand aan inschrijving zijn gediagnosticeerd.
• Alle eerdere behandelingsgerelateerde toxiciteiten moeten minder dan of gelijk zijn aan graad 1 volgens NCI-CTCAE (versie 4.0) op het moment dat de behandeling wordt toegewezen, of zijn minder dan of gelijk aan graad 2 en stabiel gedurende 4 weken of langer op dat moment van screeningsevaluatie.
• Adequate orgaansysteemfunctie: absoluut aantal neutrofielen (ANC) groter dan of gelijk aan 1,5 x 10 ^ 9/l, hemoglobine groter dan of gelijk aan 9 g/dl, bloedplaatjes groter dan of gelijk aan 75 x 10 ^ 9/l, PT/INR en PTT kleiner dan of gelijk aan 1,5x bovengrens van normaal (ULN); totaal bilirubine minder dan of gelijk aan 1,5XULN, AST en ALT minder dan of gelijk aan 2,5XULN, albumine groter dan of gelijk aan 2,5g/dL; creatinine lager dan 2,5 mg/dl of berekende of 24-uurs creatinineklaring hoger dan of gelijk aan 30 ml/min; nuchtere serumglucose lager dan 126 mg/dL (7 mmol/L), HbA1C lager dan of gelijk aan 8% en cardiale ejectiefractie hoger dan of gelijk aan de ondergrens van normaal (LLN) door middel van echocardiografie.
• Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) Prestatiestatus van 0 of 1.
• Alle proefpersonen die zijn ingeschreven in de seriële PK-cohorten moeten akkoord gaan met seriële PK-monstername.
• Moet akkoord gaan met het verzamelen van monsters voor evaluatie van circulerend vrij DNA (cfDNA).
• In staat om oraal toegediende medicatie door te slikken en vast te houden.
• Vrouwen in de vruchtbare leeftijd en mannen in de vruchtbare leeftijd moeten bereid zijn aanvaardbare methoden van anticonceptie toe te passen. Bovendien moeten vrouwen die zwanger kunnen worden een negatieve serumzwangerschapstest hebben binnen 14 dagen voorafgaand aan de eerste dosis onderzoeksmedicatie.

Opnamecriteria alleen voor deel 2A:

• Zoals vermeld voor deel 1, met uitzondering van criterium 2, dat moet worden vervangen door het volgende:

Histologisch bevestigde diagnose van secretoir multipel myeloom (moet meetbaar M-eiwit in serum of urine hebben) met ten minste een van de volgende: M-eiwit in serum groter dan of gelijk aan 1 g/dl, M-eiwit in urine groter dan of gelijk aan 200 mg/24 uur, serum Free Light Chain (FLC)-assay betrokken FLC-niveau groter dan of gelijk aan 10 mg/dL en een abnormale serum-FLC-ratio (<0,26 of >1,65), door biopsie bewezen plasmacytoom binnen 28 dagen na screeningbezoek.

• Adequate orgaansysteemfunctie, gedefinieerd als ANC groter dan of gelijk aan 1X10^9/L, hemoglobine groter dan of gelijk aan 8g/dL, bloedplaatjes groter dan of gelijk aan 50X10^9/L, PT/INR en PTT kleiner dan of gelijk tot 1,5XULN, totaal bilirubine kleiner dan of gelijk aan 1,5XULN, ASAT en ALAT kleiner dan of gelijk aan 2,5XULN, albumine groter dan of gelijk aan 2,5g/dL, creatinine kleiner dan of gelijk aan 2,5mg/dL of berekend of 24 uur creatinineklaring hoger dan of gelijk aan 30 ml/min; nuchtere serumglucose minder dan 126 mg/dl, HbA1C minder dan of gelijk aan 8%, calcium minder dan of gelijk aan 12,5 mg/dl (3,126 mmol/l), cardiale ejectiefractie groter dan of gelijk aan LLN door echocardiografie.
• Proefpersonen met een voorgeschiedenis van autologe stamceltransplantatie, op voorwaarde dat aan deze geschiktheidscriteria wordt voldaan: transplantatie was > 100 dagen voorafgaand aan de studie-inschrijving, geen actieve infectie, proefpersoon voldoet aan de rest van de geschiktheidscriteria die in het protocol worden beschreven.
• Alleen proefpersonen met proteasoomremmer-refractair multipel myeloom mogen worden ingeschreven (Deel 2A). Refractair wordt gedefinieerd als het niet reageren op de laatste proteasoomremmertherapie of progressie binnen 60 dagen na het stoppen van de laatste proteasoomremmertherapie.
• Proefpersonen moeten akkoord gaan met pre- en in sommige gevallen post-dosis beenmergaspiraten en biopsieën.
• Onderwerpen met eerdere blootstelling aan een AKT-remmer of MEK-remmer komen niet in aanmerking. Perifosine wordt niet beschouwd als een AKT-remmer.

Opnamecriteria alleen voor deel 2B:

• Zoals vermeld voor deel 1, met uitzondering van criterium 2, dat moet worden vervangen door het volgende:

Histologisch of cytologisch bevestigde diagnose van:

1. endometriumkanker met minder dan of gelijk aan 2 eerdere cytotoxische chemotherapieën in de setting van recidiverende of gemetastaseerde kanker. Voor de doeleinden van deze studie worden doelgerichte middelen zoals bevacizumab niet beschouwd als cytotoxische chemotherapie.

   OF

2. ER-/PR-/HER2-borstkanker in de lokaal gevorderde of gemetastaseerde setting die eerder is behandeld met een anthracycline en taxaan in welke setting dan ook, meer dan of gelijk aan 2 maar minder dan of gelijk aan 5 eerdere therapieën met cytotoxische middelen in de metastatische instelling. Voor doeleinden van deze studie worden gerichte middelen zoals bevacizumab niet beschouwd als cytotoxische chemotherapie.

Opmerking: centrale bevestiging van ER- en/of PgR- en/of HER2-negativiteit is niet vereist om in aanmerking te komen, maar documentatie van het lokale resultaat moet beschikbaar zijn in het brondocument.

• Proefpersonen moeten een meetbare ziekte hebben volgens RECIST versie 1.1.
• Een selecte subgroep van proefpersonen moet akkoord gaan met pre- en post-dosis tumorbiopten.
• Onderwerpen met eerdere blootstelling aan een AKT-remmer of MEK-remmer komen niet in aanmerking. Perifosine wordt niet beschouwd als een AKT-remmer.

Proefpersonen met alternatieve tumorhistologieën en/of moleculaire profielen (bijv. KRAS-gemuteerde colorectale kanker) kunnen worden opgenomen in deel 2B-cohorten als uit nieuwe gegevens blijkt dat ze waarschijnlijk op therapie zullen reageren.

Uitsluitingscriteria:

• Chemotherapie, radiotherapie, immunotherapie of andere antikankertherapie inclusief onderzoeksgeneesmiddelen binnen 14 dagen voorafgaand aan de eerste dosis van een van de in deze studie beschreven onderzoeksgeneesmiddelen.
• Geschiedenis van een allogene stamceltransplantatie. Proefpersonen met een voorgeschiedenis van een autologe stamceltransplantatie worden NIET uitgesloten van deel 2A als ze voldoen aan de inclusiecriteria van deel 2A.
• Actueel gebruik van verboden medicatie tijdens behandeling met GSK1120212 en/of GSK 2110183.
• Geschiedenis van diabetes type 1.
• Antistollingsmiddelen zijn alleen toegestaan ​​als de proefpersoon voldoet aan de toelatingscriteria voor PTT en INR. Het gebruik ervan moet worden gecontroleerd in overeenstemming met de lokale institutionele praktijk.
• Aanwezigheid van een actieve gastro-intestinale aandoening of andere aandoening die de gastro-intestinale absorptie kan beïnvloeden (bijv. Malabsorptiesyndroom) of vatbaar kan maken voor gastro-intestinale ulceratie.
• Bewijs van mucosale of inwendige bloedingen.
• Elke grote operatie in de afgelopen 4 weken.
• Elke ernstige of onstabiele reeds bestaande medische, psychiatrische of andere aandoening (inclusief laboratoriumafwijkingen) die de veiligheid van de proefpersoon of het geven van geïnformeerde toestemming zou kunnen verstoren.
• Bekende actieve infectie die parenterale of orale anti-infectieuze behandeling vereist.
• Bewijs van ernstige of ongecontroleerde systemische ziekten (bijv. onstabiele of niet-gecompenseerde ademhalings-, lever-, nier- of hartziekte, onstabiele hypertensie).
• Proefpersonen met hersenmetastasen worden uitgesloten als hun hersenmetastasen: symptomatisch zijn, behandeld (chirurgie, radiotherapie) maar niet klinisch en radiologisch stabiel zijn één maand na de therapie (zoals beoordeeld door ten minste 2 verschillende contrastversterkte MRI- of CT-scans gedurende ten minste één periode van een maand) OF asymptomatisch en onbehandeld, maar > 1 cm in de langste dimensie.

Proefpersonen met kleine (minder dan of gelijk aan 1 cm in de langste dimensie), asymptomatische hersenmetastasen die geen onmiddellijke therapie nodig hebben, kunnen worden ingeschreven. Proefpersonen met solide tumoren op een stabiele (dwz ongewijzigde) dosis corticosteroïden gedurende meer dan een maand, of degenen die gedurende ten minste 2 weken geen corticosteroïden meer hebben gebruikt, kunnen worden ingeschreven. Proefpersonen moeten ook gedurende meer dan 4 weken geen enzym-inducerende anticonvulsiva gebruiken.

• Proefpersonen met leptomeningeale ziekte zijn uitgesloten.
• QTcF-interval groter dan of gelijk aan 470 msec.
• Proefpersonen met bundeltakblok (BBB) ​​of pacemaker.
• Andere klinisch significante ECG-afwijkingen, waaronder 2e graads (type II) of 3e graads atrioventriculair (AV) blok.
• Voorgeschiedenis van myocardinfarct, acuut coronair syndroom (waaronder onstabiele angina), coronaire angioplastiek of stenting of bypasstransplantatie binnen 6 maanden na screening.
• Klasse II, III of IV hartfalen zoals gedefinieerd door het functionele classificatiesysteem van de New York Heart Association (NYHA).
• Bekende overgevoeligheid voor een van de componenten van de onderzoeksbehandeling.
• Zwangere of zogende vrouw.
• Elke maligniteit gerelateerd aan HIV of transplantatie van solide organen; voorgeschiedenis van bekend HIV, voorgeschiedenis van bekende HBV-oppervlakte-antigeenpositiviteit (proefpersonen met gedocumenteerd laboratoriumbewijs van HBV-klaring kunnen worden opgenomen) of positief HCV-antilichaam.
• Voorgeschiedenis of huidig ​​bewijs/risico van retinale veneuze occlusie (RVO) of centrale sereuze retinopathie (CSR): voorgeschiedenis van RVO of CSR, of predisponerende factoren voor RVO of CSR op het moment van screening (bijv. ongecontroleerd glaucoom of oculaire hypertensie, ongecontroleerde systemische ziekte zoals hypertensie, diabetes mellitus of een voorgeschiedenis van hyperviscositeit of hypercoagulabiliteitssyndromen); zichtbare netvliespathologie zoals beoordeeld door oogheelkundig onderzoek dat wordt beschouwd als een risicofactor voor RVO of CSR, zoals bewijs van nieuwe cupping van de optische schijf, bewijs van nieuwe gezichtsvelddefecten, intraoculaire druk (IOP)> 24 mmHg.