Исследование безопасности и активности ингибитора MEK, вводимого вместе с ингибитором AKT пациентам с множественной миеломой или солидными опухолями

Критерии включения в Часть 1:

• Мужчина или женщина, достигшие 18-летнего возраста на момент подписания формы информированного согласия и способные дать письменное информированное согласие, в том числе готовность соблюдать требования и ограничения, перечисленные в форме согласия.
• Гистологически или цитологически подтвержденный диагноз солидной злокачественной опухоли с одной из следующих характеристик, которая не поддается стандартной терапии или для которой не существует одобренной или лечебной терапии, или для субъектов, которые отказываются от стандартной терапии: рак молочной железы, колоректальный рак, рак поджелудочной железы, рак эндометрия, немелкоклеточный рак легкого, рак яичников, меланома, почечно-клеточная карцинома, рак головы и шеи, рак предстательной железы, рак желудка, гепатоцеллюлярный рак или рак мочевого пузыря.
• При скрининге необходимо запросить архив ткани. Если архив ткани недоступен, требуется свежая биопсия.
• Субъекты, у которых ранее был диагностирован диабет 2 типа, должны быть диагностированы как минимум за 6 месяцев до включения в исследование.
• Все предшествующие токсические эффекты, связанные с лечением, должны быть меньше или равны степени 1 в соответствии с NCI-CTCAE (версия 4.0) на момент назначения лечения или быть меньше или равны степени 2 и быть стабильными в течение 4 недель или дольше на момент назначения лечения. скрининговой оценки.
• Адекватная функция системы органов: абсолютное количество нейтрофилов (ANC) больше или равно 1,5X10^9/л, гемоглобин больше или равно 9 г/дл, тромбоциты больше или равно 75X10^9/л, PT/INR и АЧТВ меньше или равно 1,5Xверхнему пределу нормы (ВГН); общий билирубин меньше или равен 1,5 ВГН, АСТ и АЛТ меньше или равен 2,5 ВГН, альбумин больше или равен 2,5 г/дл; креатинин менее 2,5 мг/дл или расчетный или 24-часовой клиренс креатинина с мочой больше или равен 30 мл/мин; Глюкоза сыворотки натощак менее 126 мг/дл (7 ммоль/л), HbA1C менее или равна 8% и фракция сердечного выброса больше или равна нижней границе нормы (НГН) по данным эхокардиографии.
• Восточная кооперативная онкологическая группа (ECOG) Состояние эффективности 0 или 1.
• Все субъекты, зачисленные в когорты серийных ФК, должны согласиться на серийную выборку ФК.
• Должен согласиться на сбор образцов для оценки циркулирующей свободной ДНК (вкДНК).
• Способен проглотить и удержать лекарство, введенное перорально.
• Женщины детородного возраста и мужчины с репродуктивным потенциалом должны быть готовы практиковать приемлемые методы контроля над рождаемостью. Кроме того, у женщин детородного возраста должен быть отрицательный сывороточный тест на беременность в течение 14 дней до приема первой дозы исследуемого препарата.

Критерии включения только для Части 2A:

• Как указано в части 1, за исключением критерия 2, который следует заменить следующим:

Гистологически подтвержденный диагноз секреторной множественной миеломы (должен быть измеримый белок М в сыворотке или моче) по крайней мере с одним из следующих признаков: белок М в сыворотке больше или равен 1 г/дл, белок М в моче больше или равен 200 мг/24 часа, анализ свободных легких цепей (СЛЦ) в сыворотке — уровень СЛЦ выше или равен 10 мг/дл и аномальное соотношение СЛЦ в сыворотке (<0,26 или >1,65), подтвержденная биопсией плазмоцитома в течение 28 дней после визита для скрининга.

• Адекватная функция системы органов, определяемая как ANC больше или равное 1X10^9/л, гемоглобин больше или равное 8g/dL, тромбоциты больше или равное 50X10^9/L, PT/INR и PTT меньше или равное до 1,5 ВГН, общий билирубин меньше или равен 1,5 ВГН, АСТ и АЛТ меньше или равен 2,5 ВГН, альбумин больше или равен 2,5 г/дл, креатинин меньше или равен 2,5 мг/дл или рассчитан или 24 - часовой клиренс креатинина мочи больше или равен 30 мл/мин; Глюкоза сыворотки натощак менее 126 мг/дл, HbA1C менее или равна 8%, кальций менее или равна 12,5 мг/дл (3,126 ммоль/л), фракция сердечного выброса больше или равна НГН по данным эхокардиографии.
• Субъекты с трансплантацией аутологичных стволовых клеток в анамнезе, при условии соблюдения этих критериев приемлемости: трансплантация была > 100 дней до включения в исследование, отсутствие активной инфекции, субъект соответствует остальным критериям приемлемости, изложенным в протоколе.
• В исследование могут быть включены только субъекты с множественной миеломой, резистентной к ингибиторам протеасом (часть 2A). Рефрактерность определяется как отсутствие ответа на последнюю терапию ингибиторами протеасом или прогрессирование в течение 60 дней после прекращения последней терапии ингибиторами протеасом.
• Субъекты должны согласиться на аспирацию костного мозга и биопсию до, а в некоторых случаях и после введения дозы.
• Субъекты с предшествующим воздействием ингибитора AKT или ингибитора MEK не подходят. Перифозин не считается ингибитором AKT.

Критерии включения только для Части 2B:

• Как указано в части 1, за исключением критерия 2, который следует заменить следующим:

Гистологически или цитологически подтвержденный диагноз:

1. рак эндометрия с менее или равным 2 предшествующим цитотоксическим химиотерапиям в рецидивирующих или метастатических условиях. Для целей данного исследования таргетные агенты, такие как бевацизумаб, не считаются цитотоксической химиотерапией.

   ИЛИ

2. ER-/PR-/HER2- рак молочной железы в местно-распространенной или метастатической форме, который ранее лечился антрациклином и таксаном в любой ситуации, больше или равно 2, но меньше или равно 5 предшествующей терапии цитотоксическими агентами в метастатическая установка. Для целей данного исследования таргетные агенты, такие как бевацизумаб, не считаются цитотоксической химиотерапией.

Примечание: центральное подтверждение отрицательности ER и/или PgR и/или HER2 не требуется для приемлемости, но документация местного результата должна быть доступна в исходном документе.

• Субъекты должны иметь измеримое заболевание в соответствии с RECIST версии 1.1.
• Выбранная подгруппа субъектов должна согласиться на биопсию опухоли до и после введения дозы.
• Субъекты с предшествующим воздействием ингибитора AKT или ингибитора MEK не подходят. Перифозин не считается ингибитором AKT.

Субъекты с альтернативной гистологией опухоли и/или молекулярным профилем (например, колоректальный рак с мутацией KRAS) могут быть включены в когорты Части 2B, если новые данные предполагают, что они, вероятно, ответят на терапию.

Критерий исключения:

• Химиотерапия, лучевая терапия, иммунотерапия или другая противораковая терапия, включая исследуемые препараты, в течение 14 дней до первой дозы любого из исследуемых препаратов, описанных в этом исследовании.
• История аллогенной трансплантации стволовых клеток. Субъекты с трансплантацией аутологичных стволовых клеток в анамнезе НЕ исключаются из Части 2А, если они соответствуют критериям включения в Часть 2А.
• Текущее использование запрещенных препаратов во время лечения GSK1120212 и/или GSK 2110183.
• История сахарного диабета 1 типа.
• Антикоагулянты разрешены только в том случае, если субъект соответствует критериям включения PTT и INR. Их использование должно контролироваться в соответствии с местной институциональной практикой.
• Наличие активного желудочно-кишечного заболевания или другого состояния, которое может повлиять на всасывание в желудочно-кишечном тракте (например, синдром мальабсорбции) или предрасполагать к желудочно-кишечному изъязвлению.
• Признаки слизистого или внутреннего кровотечения.
• Любая серьезная операция в течение последних 4 недель.
• Любое серьезное или нестабильное ранее существовавшее медицинское, психиатрическое или другое состояние (включая лабораторные отклонения), которое может помешать безопасности субъекта или предоставлению информированного согласия.
• Известная активная инфекция, требующая парентерального или перорального противоинфекционного лечения.
• Свидетельства тяжелых или неконтролируемых системных заболеваний (например, нестабильные или некомпенсированные респираторные, печеночные, почечные или сердечные заболевания, нестабильная артериальная гипертензия).
• Субъекты с метастазами в головной мозг исключаются, если их метастазы в головной мозг: симптоматические, пролеченные (хирургическое вмешательство, лучевая терапия), но не клинически и радиологически стабильные через месяц после терапии (по оценке по крайней мере 2 отдельных МРТ или КТ с контрастным усилением в течение как минимум одного месячный период) ИЛИ бессимптомный и нелеченный, но > 1 см в самом длинном измерении.

Могут быть зачислены субъекты с небольшими (менее или равными 1 см в самом длинном измерении) бессимптомными метастазами в головной мозг, которые не нуждаются в немедленной терапии. Могут быть включены субъекты с солидными опухолями, получающие стабильную (т.е. неизменную) дозу кортикостероидов в течение более одного месяца, или те, кто не принимал кортикостероиды в течение как минимум 2 недель. Субъекты также не должны принимать противосудорожные препараты, индуцирующие ферменты, более 4 недель.

• Субъекты с лептоменингеальной болезнью исключены.
• Интервал QTcF больше или равен 470 мс.
• Субъекты с блокадой ножки пучка Гиса (BBB) ​​или кардиостимулятором.
• Другие клинически значимые отклонения ЭКГ, включая атриовентрикулярную (АВ) блокаду 2-й степени (тип II) или 3-й степени.
• История инфаркта миокарда, острых коронарных синдромов (включая нестабильную стенокардию), коронарной ангиопластики или стентирования или шунтирования в течение 6 месяцев после скрининга.
• Сердечная недостаточность класса II, III или IV согласно системе функциональной классификации Нью-Йоркской кардиологической ассоциации (NYHA).
• Известная гиперчувствительность к любому из компонентов исследуемого лечения.
• Беременная или кормящая женщина.
• Любое злокачественное новообразование, связанное с ВИЧ или трансплантацией паренхиматозных органов; наличие в анамнезе известного ВИЧ, наличие в анамнезе известного положительного результата на поверхностный антиген ВГВ (могут быть включены субъекты с документально подтвержденным лабораторным подтверждением клиренса ВГВ) или положительный результат на антитела к ВГС.
• Анамнез или текущие данные/риск окклюзии вен сетчатки (ОКВ) или центральной серозной ретинопатии (ЦСР): история ОВС или ЦСР или предрасполагающие факторы к ОВС или ЦСР во время скрининга (например, неконтролируемая глаукома или глазная гипертензия, неконтролируемая системная заболевания, такие как гипертония, сахарный диабет или синдромы повышенной вязкости или гиперкоагуляции в анамнезе); видимая патология сетчатки, оцениваемая при офтальмологическом обследовании, которая считается фактором риска ОВС или ХСО, например, признаки новой чашевидной формы диска зрительного нерва, признаки новых дефектов поля зрения, внутриглазное давление (ВГД) > 24 мм рт.