Uno studio sulla sicurezza e l'attività dell'inibitore MEK somministrato insieme all'inibitore AKT a pazienti con mieloma multiplo o tumori solidi

Criteri di inclusione per la Parte 1:

• Maschio o femmina, di almeno 18 anni di età al momento della firma del modulo di consenso informato e in grado di fornire un consenso informato scritto, che includa la volontà di rispettare i requisiti e le restrizioni elencate nel modulo di consenso.
• Diagnosi istologicamente o citologicamente confermata di un tumore maligno solido con una delle seguenti caratteristiche che non risponde alle terapie standard o per le quali non esiste una terapia approvata o curativa o per i soggetti che rifiutano la terapia standard: carcinoma mammario, carcinoma colorettale, carcinoma pancreatico, carcinoma dell'endometrio, carcinoma polmonare non a piccole cellule, carcinoma ovarico, melanoma, carcinoma a cellule renali, carcinoma della testa e del collo, carcinoma della prostata, carcinoma gastrico, carcinoma epatocellulare o carcinoma della vescica.
• Allo Screening va richiesto il tessuto archiviato. Se il tessuto archiviato non è disponibile, è necessaria una nuova biopsia.
• I soggetti con diagnosi precedente di diabete di tipo 2 devono essere stati diagnosticati almeno 6 mesi prima dell'arruolamento.
• Tutte le tossicità correlate al trattamento precedente devono essere inferiori o uguali al Grado 1 secondo NCI-CTCAE (versione 4.0) al momento dell'assegnazione del trattamento, oppure devono essere inferiori o uguali al Grado 2 e stabili per 4 settimane o più al momento della valutazione di screening.
• Adeguata funzionalità organica: conta assoluta dei neutrofili (ANC) maggiore o uguale a 1,5X10^9/L, emoglobina maggiore o uguale a 9g/dL, piastrine maggiore o uguale a 75X10^9/L, PT/INR e PTT inferiore o uguale a 1,5 volte il limite superiore della norma (ULN); bilirubina totale minore o uguale a 1,5XULN, AST e ALT minore o uguale a 2,5XULN, albumina maggiore o uguale a 2,5g/dL; creatinina inferiore a 2,5 mg/dL o clearance della creatinina calcolata o nelle urine delle 24 ore maggiore o uguale a 30 ml/min; glicemia a digiuno inferiore a 126 mg/dL (7mmol/L), HbA1C inferiore o uguale all'8% e frazione di eiezione cardiaca superiore o uguale al limite inferiore della norma (LLN) all'ecocardiografia.
• Performance Status dell'Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) pari a 0 o 1.
• Tutti i soggetti arruolati nelle coorti seriali PK devono accettare il campionamento seriale PK.
• Deve acconsentire alla raccolta di campioni per la valutazione del DNA libero circolante (cfDNA).
• In grado di deglutire e trattenere farmaci somministrati per via orale.
• Le donne in età fertile e gli uomini con potenziale riproduttivo devono essere disposti a praticare metodi accettabili di controllo delle nascite. Inoltre, le donne in età fertile devono sottoporsi a un test di gravidanza su siero negativo entro 14 giorni prima della prima dose del farmaco in studio.

Criteri di inclusione solo per la Parte 2A:

• Come elencato per la parte 1 ad eccezione del criterio 2 che dovrebbe essere sostituito con il seguente:

Diagnosi istologicamente confermata di mieloma multiplo secretorio (deve avere una proteina M misurabile nel siero o nelle urine) con almeno uno dei seguenti: proteina M sierica maggiore o uguale a 1 g/dL, proteina M urinaria maggiore o uguale a 200 mg/24 ore, Il test delle catene leggere libere (FLC) nel siero ha coinvolto un livello di FLC maggiore o uguale a 10 mg/dL e un rapporto FLC sierico anormale (<0,26 o >1,65), plasmocitoma confermato da biopsia entro 28 giorni dalla visita di screening.

• Funzione organica adeguata, definita come ANC maggiore o uguale a 1X10^9/L, emoglobina maggiore o uguale a 8g/dL, piastrine maggiore o uguale a 50X10^9/L, PT/INR e PTT minore o uguale a 1,5XULN, bilirubina totale minore o uguale a 1,5XULN, AST e ALT minore o uguale a 2,5XULN, albumina maggiore o uguale a 2,5g/dL, creatinina minore o uguale a 2,5mg/dL o calcolata o 24 -clearance della creatinina nelle urine maggiore o uguale a 30 ml/min; glicemia a digiuno inferiore a 126 mg/dL, HbA1C inferiore o uguale all'8%, calcio inferiore o uguale a 12,5 mg/dL (3,126mmol/L), frazione di eiezione cardiaca superiore o uguale a LLN all'ecocardiografia.
• - Soggetti con una storia di trapianto autologo di cellule staminali, a condizione che siano soddisfatti questi criteri di ammissibilità: il trapianto è stato> 100 giorni prima dell'arruolamento nello studio, nessuna infezione attiva, il soggetto soddisfa il resto dei criteri di ammissibilità delineati nel protocollo.
• Possono essere arruolati solo i soggetti con mieloma multiplo refrattario agli inibitori del proteasoma (Parte 2A). La refrattaria è definita come la mancata risposta all'ultima terapia con inibitori del proteasoma o la progressione entro 60 giorni dall'interruzione dell'ultima terapia con inibitori del proteasoma.
• I soggetti devono accettare gli aspirati e le biopsie del midollo osseo pre e, in alcuni casi, post-dose.
• I soggetti con precedente esposizione a un inibitore AKT o un inibitore MEK non sono idonei. La perifosina non è considerata un inibitore dell'AKT.

Criteri di inclusione solo per la Parte 2B:

• Come elencato per la parte 1, ad eccezione del criterio 2 che dovrebbe essere sostituito con il seguente:

Diagnosi istologicamente o citologicamente confermata di:

1. cancro dell'endometrio con meno o uguale a 2 precedenti chemioterapie citotossiche nel contesto recidivante o metastatico. Ai fini di questo studio, agenti mirati come il bevacizumab non sono considerati chemioterapia citotossica.

   O

2. Carcinoma mammario ER-/PR-/HER2- nel contesto localmente avanzato o metastatico che è stato precedentemente trattato con un'antraciclina e taxano in qualsiasi contesto, maggiore o uguale a 2 ma minore o uguale a 5 precedenti terapie con agenti citotossici in il setting metastatico. Ai fini di questo studio, agenti mirati come il bevacizumab non sono considerati chemioterapia citotossica.

Nota: la conferma centrale di ER e/o PgR e/o negatività HER2 non è richiesta per l'ammissibilità, ma la documentazione del risultato locale deve essere disponibile nel documento di origine.

• I soggetti devono avere una malattia misurabile secondo RECIST versione 1.1.
• Un sottogruppo selezionato di soggetti deve acconsentire alle biopsie tumorali pre e post-dose.
• I soggetti con precedente esposizione a un inibitore AKT o un inibitore MEK non sono idonei. La perifosina non è considerata un inibitore dell'AKT.

Soggetti con istologie tumorali e/o profili molecolari alternativi (ad es. carcinoma del colon-retto con mutazione KRAS) possono essere arruolati nelle coorti della Parte 2B se i dati emergenti suggeriscono che potrebbero rispondere alla terapia.

Criteri di esclusione:

• Chemioterapia, radioterapia, immunoterapia o altra terapia antitumorale inclusi farmaci sperimentali entro 14 giorni prima della prima dose di uno qualsiasi dei farmaci sperimentali descritti in questo studio.
• Storia di un trapianto di cellule staminali allogeniche. I soggetti con una storia di trapianto autologo di cellule staminali NON sono esclusi dalla Parte 2A se soddisfano i criteri di inclusione della Parte 2A.
• Uso corrente di farmaci proibiti durante il trattamento con GSK1120212 e/o GSK 2110183.
• Storia del diabete di tipo 1.
• Gli anticoagulanti sono consentiti solo se il soggetto soddisfa i criteri di ingresso PTT e INR. Il loro utilizzo deve essere monitorato secondo la prassi istituzionale locale.
• Presenza di malattia gastrointestinale attiva o altra condizione che potrebbe influenzare l'assorbimento gastrointestinale (ad es. sindrome da malassorbimento) o predisporre soggetti a ulcerazione gastrointestinale.
• Evidenza di emorragia mucosale o interna.
• Qualsiasi intervento chirurgico importante nelle ultime 4 settimane.
• Qualsiasi condizione medica, psichiatrica o di altro tipo preesistente grave o instabile (incluse anomalie di laboratorio) che potrebbe interferire con la sicurezza del soggetto o fornire il consenso informato.
• Infezione attiva nota che richiede un trattamento antinfettivo parenterale o orale.
• Evidenza di malattie sistemiche gravi o non controllate (p. es., malattie respiratorie, epatiche, renali o cardiache instabili o non compensate, ipertensione instabile).
• I soggetti con metastasi cerebrali sono esclusi se le loro metastasi cerebrali sono: sintomatiche, trattate (chirurgia, radioterapia) ma non clinicamente e radiologicamente stabili un mese dopo la terapia (come valutato da almeno 2 distinte scansioni MRI o TC con mezzo di contrasto su almeno un periodo di un mese) OPPURE asintomatica e non trattata ma > 1 cm nella dimensione più lunga.

Possono essere arruolati soggetti con metastasi cerebrali asintomatiche di piccole dimensioni (inferiori o uguali a 1 cm nella dimensione più lunga) che non necessitano di terapia immediata. Possono essere arruolati soggetti con tumori solidi trattati con una dose stabile (cioè invariata) di corticosteroidi per più di un mese o coloro che non hanno assunto corticosteroidi per almeno 2 settimane. I soggetti devono anche essere fuori dagli anticonvulsivanti induttori enzimatici per più di 4 settimane.

• Sono esclusi i soggetti con malattia leptomeningea.
• Intervallo QTcF maggiore o uguale a 470 ms.
• Soggetti con blocco di branca (BBB) ​​o pacemaker.
• Altre anomalie ECG clinicamente significative incluso blocco atrioventricolare (AV) di 2° grado (Tipo II) o 3° grado.
• Storia di infarto del miocardio, sindromi coronariche acute (inclusa angina instabile), angioplastica coronarica o impianto di stent o bypass entro 6 mesi dallo screening.
• Insufficienza cardiaca di classe II, III o IV come definita dal sistema di classificazione funzionale della New York Heart Association (NYHA).
• Ipersensibilità nota a uno qualsiasi dei componenti del trattamento in studio.
• Femmina incinta o in allattamento.
• Qualsiasi tumore maligno correlato all'HIV o al trapianto di organi solidi; storia di HIV nota, storia di positività nota dell'antigene di superficie dell'HBV (possono essere arruolati soggetti con prove di laboratorio documentate di eliminazione dell'HBV) o anticorpo HCV positivo.
• Storia o evidenza attuale/rischio di occlusione venosa retinica (RVO) o retinopatia sierosa centrale (CSR): storia di RVO o CSR, o fattori predisponenti a RVO o CSR al momento dello screening (p. es., glaucoma non controllato o ipertensione oculare, malattia come ipertensione, diabete mellito o anamnesi di iperviscosità o sindromi da ipercoagulabilità); patologia retinica visibile valutata mediante esame oftalmologico considerato un fattore di rischio per RVO o CSR, come evidenza di nuova coppettazione del disco ottico, evidenza di nuovi difetti del campo visivo, pressione intraoculare (IOP) > 24 mmHg.