Um estudo da segurança e atividade do inibidor de MEK administrado junto com o inibidor de AKT para pacientes com mieloma múltiplo ou câncer de tumor sólido

Critérios de inclusão para a Parte 1:

• Homem ou mulher, pelo menos 18 anos de idade no momento da assinatura do formulário de consentimento informado e capaz de dar consentimento informado por escrito, o que inclui a vontade de cumprir os requisitos e restrições listados no formulário de consentimento.
• Diagnóstico histológico ou citologicamente confirmado de uma malignidade de tumor sólido com uma das seguintes características que não responde às terapias padrão ou para a qual não há terapia aprovada ou curativa ou para indivíduos que recusam a terapia padrão: câncer de mama, câncer colorretal, câncer pancreático, câncer de endométrio, câncer de pulmão de células não pequenas, câncer de ovário, melanoma, carcinoma de células renais, câncer de cabeça e pescoço, câncer de próstata, câncer gástrico, câncer hepatocelular ou câncer de bexiga.
• Na Triagem, o tecido arquivado deve ser solicitado. Se o tecido arquivado não estiver disponível, uma nova biópsia é necessária.
• Indivíduos diagnosticados anteriormente com diabetes tipo 2 devem ter sido diagnosticados pelo menos 6 meses antes da inscrição.
• Todas as toxicidades relacionadas ao tratamento anterior devem ser menores ou iguais ao Grau 1 de acordo com NCI-CTCAE (versão 4.0) no momento da alocação do tratamento, ou menores ou iguais ao Grau 2 e estáveis ​​por 4 semanas ou mais no momento de avaliação de triagem.
• Função adequada do sistema orgânico: contagem absoluta de neutrófilos (ANC) maior ou igual a 1,5X10^9/L, hemoglobina maior ou igual a 9g/dL, plaquetas maior ou igual a 75X10^9/L, PT/INR e PTT menor ou igual a 1,5 X limite superior do normal (LSN); bilirrubina total menor ou igual a 1,5XULN, AST e ALT menor ou igual a 2,5XULN, albumina maior ou igual a 2,5g/dL; creatinina menor que 2,5mg/dL ou depuração da creatinina calculada ou na urina de 24 horas maior ou igual a 30mL/min; glicemia de jejum menor que 126mg/dL (7mmol/L), HbA1C menor ou igual a 8% e fração de ejeção cardíaca maior ou igual ao limite inferior da normalidade (LIN) pela ecocardiografia.
• Status de Desempenho do Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) de 0 ou 1.
• Todos os indivíduos inscritos nas coortes de farmacocinética em série devem concordar com a amostragem de farmacocinética em série.
• Deve concordar com a coleta de amostras para avaliação de DNA livre circulante (cfDNA).
• Capaz de engolir e reter a medicação administrada por via oral.
• Mulheres com potencial para engravidar e homens com potencial reprodutivo devem estar dispostos a praticar métodos aceitáveis ​​de controle de natalidade. Além disso, as mulheres com potencial para engravidar devem ter um teste de gravidez sérico negativo dentro de 14 dias antes da primeira dose da medicação do estudo.

Critérios de inclusão apenas para a Parte 2A:

• Conforme listado para a Parte 1, com exceção do critério 2, que deve ser substituído pelo seguinte:

Diagnóstico confirmado histologicamente de mieloma múltiplo secretor (deve haver proteína M mensurável no soro ou na urina) com pelo menos um dos seguintes: proteína M sérica maior ou igual a 1g/dL, proteína M na urina maior ou igual a 200mg/24 horas, ensaio de Cadeia Leve Livre (FLC) no soro - envolveu nível de FLC maior ou igual a 10 mg/dL e uma taxa de FLC sérica anormal (<0,26 ou >1,65), plasmocitoma comprovado por biópsia dentro de 28 dias da consulta de triagem.

• Função adequada do sistema de órgãos, definida como CAN maior ou igual a 1X10^9/L, hemoglobina maior ou igual a 8g/dL, plaquetas maiores ou iguais a 50X10^9/L, PT/INR e PTT menores ou iguais a 1,5XULN, bilirrubina total menor ou igual a 1,5XULN, AST e ALT menor ou igual a 2,5XULN, albumina maior ou igual a 2,5g/dL, creatinina menor ou igual a 2,5mg/dL ou calculada ou 24 -depuração de creatinina urinária por hora maior ou igual a 30mL/min; glicose sérica em jejum menor que 126mg/dL, HbA1C menor ou igual a 8%, cálcio menor ou igual a 12,5mg/dL (3,126mmol/L), fração de ejeção cardíaca maior ou igual ao LIN pelo ecocardiograma.
• Indivíduos com histórico de transplante autólogo de células-tronco, desde que estes critérios de elegibilidade sejam atendidos: o transplante foi > 100 dias antes da inscrição no estudo, sem infecção ativa, o indivíduo atende ao restante dos critérios de elegibilidade descritos no protocolo.
• Apenas os indivíduos com mieloma múltiplo refratário ao inibidor de proteassoma podem ser inscritos (Parte 2A). Refratário é definido como falha em responder à última terapia com inibidor de proteassoma ou progressão dentro de 60 dias após a interrupção da última terapia com inibidor de proteassoma.
• Os indivíduos devem concordar com biópsias e aspirados de medula óssea pré e, em alguns casos, pós-dose.
• Indivíduos com exposição prévia a um inibidor de AKT ou inibidor de MEK não são elegíveis. A perifosina não é considerada um inibidor de AKT.

Critérios de inclusão apenas para a Parte 2B:

• Conforme listado para a Parte 1, com exceção do critério 2, que deve ser substituído pelo seguinte:

Diagnóstico histologicamente ou citologicamente confirmado de:

1. câncer de endométrio com menos ou igual a 2 quimioterapias citotóxicas anteriores no cenário recidivante ou metastático. Para os fins deste estudo, agentes direcionados como bevacizumabe não são considerados quimioterapia citotóxica.

   OU

2. Câncer de mama ER-/PR-/HER2- no cenário localmente avançado ou metastático que foi previamente tratado com antraciclina e taxano em qualquer cenário, maior ou igual a 2, mas menor ou igual a 5 terapias anteriores com agentes citotóxicos em o cenário metastático. Para fins deste estudo, agentes direcionados como bevacizumabe não são considerados quimioterapia citotóxica.

Observação: a confirmação central da negatividade de ER e/ou PgR e/ou HER2 não é necessária para elegibilidade, mas a documentação do resultado local deve estar disponível no documento de origem.

• Os indivíduos devem ter doença mensurável por RECIST versão 1.1.
• Um subconjunto selecionado de indivíduos deve concordar com biópsias tumorais pré e pós-dose.
• Indivíduos com exposição prévia a um inibidor de AKT ou inibidor de MEK não são elegíveis. A perifosina não é considerada um inibidor de AKT.

Indivíduos com histologias tumorais alternativas e/ou perfis moleculares (por exemplo, câncer colorretal mutante KRAS) podem ser inscritos nas coortes da Parte 2B se os dados emergentes sugerirem que provavelmente responderiam à terapia.

Critério de exclusão:

• Quimioterapia, radioterapia, imunoterapia ou outra terapia anticancerígena, incluindo medicamentos em investigação, 14 dias antes da primeira dose de qualquer um dos medicamentos em investigação descritos neste estudo.
• História de um transplante alogênico de células-tronco. Indivíduos com histórico de transplante autólogo de células-tronco NÃO são excluídos da Parte 2A se atenderem aos critérios de inclusão da Parte 2A.
• Uso atual de medicação proibida durante o tratamento com GSK1120212 e/ou GSK 2110183.
• Histórico de diabetes tipo 1.
• Os anticoagulantes são permitidos apenas se o indivíduo atender aos critérios de entrada PTT e INR. Seu uso deve ser monitorado de acordo com a prática institucional local.
• Presença de doença gastrointestinal ativa ou outra condição que possa afetar a absorção gastrointestinal (por exemplo, síndrome de má absorção) ou predispor a ulceração gastrointestinal.
• Evidência de sangramento interno ou mucoso.
• Qualquer grande cirurgia nas últimas 4 semanas.
• Qualquer condição médica, psiquiátrica ou outra condição pré-existente séria ou instável (incluindo anormalidades laboratoriais) que possa interferir na segurança do sujeito ou no fornecimento de consentimento informado.
• Infecção ativa conhecida que requer tratamento anti-infeccioso parenteral ou oral.
• Evidência de doenças sistêmicas graves ou não controladas (por exemplo, doença respiratória, hepática, renal ou cardíaca instável ou descompensada, hipertensão instável).
• Indivíduos com metástases cerebrais são excluídos se suas metástases cerebrais forem: sintomáticas, tratadas (cirurgia, radioterapia), mas não clinicamente e radiologicamente estáveis ​​um mês após a terapia (conforme avaliado por pelo menos 2 ressonâncias magnéticas ou tomografia computadorizada com contraste distinto em pelo menos um período de um mês) OU assintomático e não tratado, mas > 1 cm na maior dimensão.

Indivíduos com metástases cerebrais assintomáticas pequenas (menores ou iguais a 1 cm na dimensão mais longa) que não necessitam de terapia imediata podem ser inscritos. Indivíduos com tumores sólidos em dose estável (ou seja, inalterada) de corticosteróides por mais de um mês, ou aqueles que estão sem corticosteróides por pelo menos 2 semanas podem ser inscritos. Os indivíduos também devem estar sem anticonvulsivantes indutores de enzimas por mais de 4 semanas.

• Indivíduos com doença leptomeníngea são excluídos.
• Intervalo QTcF maior ou igual a 470 ms.
• Indivíduos com bloqueio de ramo (BBB) ​​ou marca-passo.
• Outras anormalidades eletrocardiográficas clinicamente significativas, incluindo bloqueio atrioventricular (AV) de 2º grau (Tipo II) ou 3º grau.
• Histórico de infarto do miocárdio, síndromes coronarianas agudas (incluindo angina instável), angioplastia coronariana ou stent ou enxerto de bypass dentro de 6 meses após a triagem.
• Insuficiência cardíaca classe II, III ou IV, conforme definido pelo sistema de classificação funcional da New York Heart Association (NYHA).
• Hipersensibilidade conhecida a qualquer um dos componentes do tratamento em estudo.
• Fêmea grávida ou lactante.
• Qualquer malignidade relacionada ao HIV ou transplante de órgão sólido; história de HIV conhecido, história de positividade conhecida do antígeno de superfície do HBV (indivíduos com evidência laboratorial documentada de eliminação do HBV podem ser incluídos) ou anticorpo positivo para o HCV.
• História ou evidência atual/risco de oclusão da veia retiniana (RVO) ou retinopatia serosa central (CSR): história de RVO ou CSR, ou fatores predisponentes para RVO ou CSR no momento da triagem (por exemplo, glaucoma não controlado ou hipertensão ocular, doença como hipertensão, diabetes mellitus ou história de hiperviscosidade ou síndromes de hipercoagulabilidade); patologia retiniana visível avaliada por exame oftalmológico que seja considerada fator de risco para RVO ou RCS, como evidência de nova escavação do disco óptico, evidência de novos defeitos de campo visual, pressão intraocular (PIO) > 24mmHg.