Eine Studie zur Sicherheit und Aktivität des MEK-Inhibitors, der zusammen mit dem AKT-Inhibitor an Patienten mit multiplem Myelom oder solidem Tumorkrebs verabreicht wird

Einschlusskriterien für Teil 1:

• Mann oder Frau, zum Zeitpunkt der Unterzeichnung der Einverständniserklärung mindestens 18 Jahre alt und in der Lage, eine schriftliche Einverständniserklärung abzugeben, was die Bereitschaft einschließt, die in der Einverständniserklärung aufgeführten Anforderungen und Einschränkungen einzuhalten.
• Histologisch oder zytologisch gesicherte Diagnose eines soliden malignen Tumors mit einem der folgenden Merkmale, der auf Standardtherapien nicht anspricht oder für den es keine zugelassene oder kurative Therapie gibt oder für Patienten, die eine Standardtherapie ablehnen: Brustkrebs, Darmkrebs, Bauchspeicheldrüsenkrebs, Endometriumkrebs, nicht-kleinzelliger Lungenkrebs, Eierstockkrebs, Melanom, Nierenzellkarzinom, Kopf-Hals-Krebs, Prostatakrebs, Magenkrebs, hepatozellulärer Krebs oder Blasenkrebs.
• Beim Screening muss archiviertes Gewebe angefordert werden. Wenn kein archiviertes Gewebe verfügbar ist, ist eine frische Biopsie erforderlich.
• Patienten, bei denen zuvor Typ-2-Diabetes diagnostiziert wurde, müssen mindestens 6 Monate vor der Einschreibung diagnostiziert worden sein.
• Alle behandlungsbedingten Toxizitäten müssen zum Zeitpunkt der Behandlungszuteilung kleiner oder gleich Grad 1 gemäß NCI-CTCAE (Version 4.0) oder kleiner oder gleich Grad 2 und zu diesem Zeitpunkt mindestens 4 Wochen lang stabil sein der Screening-Evaluation.
• Angemessene Funktion des Organsystems: absolute Neutrophilenzahl (ANC) größer oder gleich 1,5 x 10^9/l, Hämoglobin größer oder gleich 9 g/dl, , Blutplättchen größer oder gleich 75 x 10^9/l, PT/INR und PTT kleiner oder gleich 1,5 x Obergrenze des Normalwerts (ULN); Gesamtbilirubin kleiner oder gleich 1,5XULN, AST und ALT kleiner oder gleich 2,5XULN, Albumin größer oder gleich 2,5g/dL; Kreatinin weniger als 2,5 mg/dl oder berechnete oder 24-Stunden-Urin-Kreatinin-Clearance größer oder gleich 30 ml/min; Nüchtern-Serumglukose unter 126 mg/dL (7 mmol/L), HbA1C unter oder gleich 8 % und kardiale Ejektionsfraktion größer oder gleich der unteren Normgrenze (LLN) mittels Echokardiographie.
• Leistungsstatus der Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) von 0 oder 1.
• Alle Probanden, die in die seriellen PK-Kohorten eingeschrieben sind, müssen der seriellen PK-Probenahme zustimmen.
• Muss der Entnahme von Proben zur Bewertung zirkulierender freier DNA (cfDNA) zustimmen.
• Kann oral verabreichte Medikamente schlucken und behalten.
• Frauen im gebärfähigen Alter und Männer im gebärfähigen Alter müssen bereit sein, akzeptable Methoden der Empfängnisverhütung zu praktizieren. Darüber hinaus müssen Frauen im gebärfähigen Alter innerhalb von 14 Tagen vor der ersten Dosis der Studienmedikation einen negativen Serum-Schwangerschaftstest haben.

Einschlusskriterien nur für Teil 2A:

• Wie für Teil 1 aufgeführt, mit Ausnahme von Kriterium 2, das durch Folgendes ersetzt werden sollte:

Histologisch bestätigte Diagnose eines sekretorischen multiplen Myeloms (muss messbares M-Protein im Serum oder Urin aufweisen) mit mindestens einem der folgenden Merkmale: Serum-M-Protein größer oder gleich 1 g/dl, Urin-M-Protein größer oder gleich 200 mg/24 Stunden, Assay für freie Leichtketten (FLC) im Serum – FLC-Wert größer oder gleich 10 mg/dL und anormales FLC-Verhältnis im Serum (< 0,26 oder > 1,65), durch Biopsie nachgewiesenes Plasmozytom innerhalb von 28 Tagen nach dem Screening-Besuch.

• Angemessene Funktion des Organsystems, definiert als ANC größer oder gleich 1X10^9/L, Hämoglobin größer oder gleich 8g/dL, Blutplättchen größer oder gleich 50X10^9/L, PT/INR und PTT kleiner oder gleich bis 1,5XULN, Gesamtbilirubin kleiner oder gleich 1,5XULN, AST und ALT kleiner oder gleich 2,5XULN, Albumin größer oder gleich 2,5g/dl, Kreatinin kleiner oder gleich 2,5mg/dl oder berechnet oder 24 -Stunden-Urin-Kreatinin-Clearance größer oder gleich 30 ml/min; Nüchtern-Serumglukose unter 126 mg/dL, HbA1C unter oder gleich 8 %, Kalzium unter oder gleich 12,5 mg/dL (3,126 mmol/L), kardiale Ejektionsfraktion größer als oder gleich LLN laut Echokardiographie.
• Probanden mit einer Vorgeschichte einer autologen Stammzelltransplantation, sofern diese Eignungskriterien erfüllt sind: Die Transplantation erfolgte > 100 Tage vor der Aufnahme in die Studie, keine aktive Infektion, der Proband erfüllt die restlichen im Protokoll beschriebenen Eignungskriterien.
• Nur Proteasom-Inhibitor-refraktäre Patienten mit multiplem Myelom dürfen aufgenommen werden (Teil 2A). Refraktär ist definiert als Ausbleiben des Ansprechens auf die letzte Proteasom-Inhibitor-Therapie oder Progression innerhalb von 60 Tagen nach Absetzen der letzten Proteasom-Inhibitor-Therapie.
• Die Probanden müssen vor und in einigen Fällen nach der Verabreichung Knochenmarksaspiraten und -biopsien zustimmen.
• Personen mit vorheriger Exposition gegenüber einem AKT-Hemmer oder MEK-Hemmer sind nicht teilnahmeberechtigt. Perifosin gilt nicht als AKT-Hemmer.

Einschlusskriterien nur für Teil 2B:

• Wie für Teil 1 aufgeführt, mit Ausnahme von Kriterium 2, das durch Folgendes ersetzt werden sollte:

Histologisch oder zytologisch bestätigte Diagnose von:

1. Endometriumkarzinom mit weniger als oder gleich 2 vorangegangenen zytotoxischen Chemotherapien im rezidivierten oder metastasierten Setting. Für die Zwecke dieser Studie gelten zielgerichtete Wirkstoffe wie Bevacizumab nicht als zytotoxische Chemotherapie.

   ODER

2. ER-/PR-/HER2-Brustkrebs im lokal fortgeschrittenen oder metastasierten Setting, der zuvor mit einem Anthracyclin und Taxan in einem beliebigen Setting behandelt wurde, mehr als oder gleich 2, aber weniger als oder gleich 5 vorherige Therapien mit zytotoxischen Mitteln in die Metastasierung. Für die Zwecke dieser Studie gelten zielgerichtete Wirkstoffe wie Bevacizumab nicht als zytotoxische Chemotherapie.

Hinweis: Eine zentrale Bestätigung der ER- und/oder PgR- und/oder HER2-Negativität ist für die Eignung nicht erforderlich, aber die Dokumentation des lokalen Ergebnisses muss im Quelldokument verfügbar sein.

• Die Probanden müssen eine messbare Krankheit gemäß RECIST-Version 1.1 haben.
• Eine ausgewählte Untergruppe von Probanden muss Tumorbiopsien vor und nach der Verabreichung zustimmen.
• Personen mit vorheriger Exposition gegenüber einem AKT-Hemmer oder MEK-Hemmer sind nicht teilnahmeberechtigt. Perifosin gilt nicht als AKT-Hemmer.

Patienten mit alternativen Tumorhistologien und/oder molekularen Profilen (z. B. KRAS-mutierter Darmkrebs) können in Teil-2B-Kohorten aufgenommen werden, wenn neue Daten darauf hindeuten, dass sie wahrscheinlich auf die Therapie ansprechen würden.

Ausschlusskriterien:

• Chemotherapie, Strahlentherapie, Immuntherapie oder andere Krebstherapien, einschließlich Prüfpräparate, innerhalb von 14 Tagen vor der ersten Dosis eines der in dieser Studie beschriebenen Prüfpräparate.
• Vorgeschichte einer allogenen Stammzelltransplantation. Patienten mit einer Vorgeschichte einer autologen Stammzelltransplantation sind NICHT von Teil 2A ausgeschlossen, wenn sie die Einschlusskriterien von Teil 2A erfüllen.
• Aktuelle Verwendung verbotener Medikamente während der Behandlung mit GSK1120212 und/oder GSK 2110183.
• Geschichte von Typ-1-Diabetes.
• Antikoagulanzien sind nur erlaubt, wenn der Proband die PTT- und INR-Zulassungskriterien erfüllt. Ihre Verwendung muss gemäß der örtlichen institutionellen Praxis überwacht werden.
• Vorhandensein einer aktiven Magen-Darm-Erkrankung oder eines anderen Zustands, der die Magen-Darm-Resorption beeinträchtigen könnte (z. B. Malabsorptionssyndrom) oder für Magen-Darm-Geschwüre prädisponieren könnte.
• Nachweis von Schleimhaut- oder inneren Blutungen.
• Jede größere Operation innerhalb der letzten 4 Wochen.
• Jeder schwerwiegende oder instabile bereits bestehende medizinische, psychiatrische oder andere Zustand (einschließlich Laboranomalien), der die Sicherheit des Probanden oder die Einverständniserklärung beeinträchtigen könnte.
• Bekannte aktive Infektion, die eine parenterale oder orale antiinfektiöse Behandlung erfordert.
• Hinweise auf schwere oder unkontrollierte systemische Erkrankungen (z. B. instabile oder unkompensierte Atemwegs-, Leber-, Nieren- oder Herzerkrankungen, instabiler Bluthochdruck).
• Personen mit Hirnmetastasen sind ausgeschlossen, wenn ihre Hirnmetastasen: symptomatisch, behandelt (Operation, Strahlentherapie), aber einen Monat nach der Therapie nicht klinisch und radiologisch stabil sind (wie anhand von mindestens 2 unterschiedlichen kontrastverstärkten MRT- oder CT-Scans über mindestens einen Monat beurteilt). Monat) ODER asymptomatisch und unbehandelt, aber > 1 cm in der längsten Abmessung.

Patienten mit kleinen (weniger als oder gleich 1 cm in der längsten Abmessung), asymptomatischen Hirnmetastasen, die keiner sofortigen Therapie bedürfen, können aufgenommen werden. Patienten mit soliden Tumoren, die länger als einen Monat eine stabile (dh unveränderte) Dosis von Kortikosteroiden erhalten, oder solche, die seit mindestens 2 Wochen keine Kortikosteroide mehr erhalten, können aufgenommen werden. Die Probanden müssen außerdem länger als 4 Wochen keine enzyminduzierenden Antikonvulsiva einnehmen.

• Personen mit leptomeningealer Erkrankung sind ausgeschlossen.
• QTcF-Intervall größer oder gleich 470 ms.
• Patienten mit Schenkelblock (BBB) ​​oder Schrittmacher.
• Andere klinisch signifikante EKG-Anomalien, einschließlich AV-Block 2. Grades (Typ II) oder 3. Grades.
• Vorgeschichte von Myokardinfarkt, akuten Koronarsyndromen (einschließlich instabiler Angina pectoris), Koronarangioplastie oder Stent- oder Bypass-Operation innerhalb von 6 Monaten nach dem Screening.
• Herzinsuffizienz der Klassen II, III oder IV gemäß der Definition des funktionellen Klassifikationssystems der New York Heart Association (NYHA).
• Bekannte Überempfindlichkeit gegen einen der Bestandteile des Studienmedikaments.
• Schwangere oder stillende Frau.
• Jegliche Malignität im Zusammenhang mit HIV oder Transplantation solider Organe; Vorgeschichte von bekanntem HIV, Vorgeschichte von bekannter HBV-Oberflächenantigen-Positivität (Personen mit dokumentiertem Labornachweis einer HBV-Clearance können aufgenommen werden) oder positiver HCV-Antikörper.
• Vorgeschichte oder aktueller Nachweis/Risiko eines retinalen Venenverschlusses (RVO) oder einer zentralen serösen Retinopathie (CSR): Vorgeschichte von RVO oder CSR oder prädisponierende Faktoren für RVO oder CSR zum Zeitpunkt des Screenings (z. B. unkontrolliertes Glaukom oder okulare Hypertonie, unkontrolliert systemisch Krankheit wie Bluthochdruck, Diabetes mellitus oder Hyperviskositäts- oder Hyperkoagulabilitätssyndrome in der Vorgeschichte); sichtbare retinale Pathologie, beurteilt durch ophthalmologische Untersuchung, die als Risikofaktor für RVO oder CSR angesehen wird, wie z. B. Anzeichen einer neuen Papillenschröpfen, Anzeichen neuer Gesichtsfelddefekte, Augeninnendruck (IOP) > 24 mmHg.