En studie av sikkerheten og aktiviteten til MEK-hemmeren gitt sammen med AKT-hemmeren til pasienter med myelomatose eller solid svulstkreft

Inkluderingskriterier for del 1:

• Mann eller kvinne, minst 18 år på tidspunktet for undertegning av informert samtykkeskjema og i stand til å gi skriftlig informert samtykke, som inkluderer vilje til å overholde kravene og begrensningene som er oppført i samtykkeskjemaet.
• Histologisk eller cytologisk bekreftet diagnose av en solid svulst malignitet med en av følgende karakteristika som ikke reagerer på standardbehandlinger eller som det ikke finnes noen godkjent eller kurativ behandling for, eller for personer som nekter standardbehandling: brystkreft, tykktarmskreft, kreft i bukspyttkjertelen, endometriekreft, ikke-småcellet lungekreft, eggstokkreft, melanom, nyrecellekarsinom, hode- og nakkekreft, prostatakreft, magekreft, hepatocellulær kreft eller blærekreft.
• Ved Screening skal det rekvireres arkivert vev. Hvis arkivert vev ikke er tilgjengelig, er en ny biopsi nødvendig.
• Personer som tidligere er diagnostisert med type 2-diabetes må ha blitt diagnostisert minst 6 måneder før innmelding.
• Alle tidligere behandlingsrelaterte toksisiteter må være mindre enn eller lik grad 1 i henhold til NCI-CTCAE (versjon 4.0) på tidspunktet for behandlingstildeling, eller være mindre enn eller lik grad 2 og stabile i 4 uker eller lenger på tidspunktet av screeningsevaluering.
• Tilstrekkelig organsystemfunksjon: absolutt nøytrofiltall (ANC) større enn eller lik 1,5X10^9/L, hemoglobin større enn eller lik 9g/dL, , blodplater større enn eller lik 75X10^9/L, PT/INR og PTT mindre enn eller lik 1,5X øvre normalgrense (ULN); total bilirubin mindre enn eller lik 1,5XULN, AST og ALT mindre enn eller lik 2,5XULN, albumin større enn eller lik 2,5g/dL; kreatinin mindre enn 2,5 mg/dL eller beregnet eller 24-timers urinkreatinclearance større enn eller lik 30 ml/min; fastende serumglukose mindre enn 126mg/dL (7mmol/L), HbA1C mindre enn eller lik 8% og hjerteutdrivningsfraksjon større enn eller lik nedre normalgrense (LLN) ved ekkokardiografi.
• Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) ytelsesstatus på 0 eller 1.
• Alle forsøkspersoner som er registrert i de serielle PK-kohortene må godta seriell PK-prøvetaking.
• Må godta innsamling av prøver for evaluering av sirkulerende fritt DNA (cfDNA).
• Kan svelge og beholde oralt administrert medisin.
• Kvinner i fertil alder og menn med reproduksjonspotensial må være villige til å praktisere akseptable prevensjonsmetoder. I tillegg må kvinner i fertil alder ha en negativ serumgraviditetstest innen 14 dager før første dose med studiemedisin.

Inkluderingskriterier kun for del 2A:

• Som oppført for del 1 med unntak av kriterium 2 som bør erstattes med følgende:

Histologisk bekreftet diagnose av sekretorisk multippelt myelom (må ha målbart M-protein i serum eller urin) med minst ett av følgende: serum M-protein større enn eller lik 1g/dL, urin M-protein større enn eller lik 200mg/24 timer, serum Free Light Chain (FLC)-analyse - involvert FLC-nivå større enn eller lik 10mg/dL og et unormalt serum-FLC-forhold (<0,26 eller >1,65), biopsibevist plasmacytom innen 28 dager etter screeningbesøk.

• Tilstrekkelig organsystemfunksjon, definert som ANC større enn eller lik 1X10^9/L, hemoglobin større enn eller lik 8g/dL, blodplater større enn eller lik 50X10^9/L, PT/INR og PTT mindre enn eller lik til 1,5XULN, total bilirubin mindre enn eller lik 1,5XULN, AST og ALT mindre enn eller lik 2,5XULN, albumin større enn eller lik 2,5g/dL, kreatinin mindre enn eller lik 2,5mg/dL eller beregnet eller 24 -times urinkreatininclearance større enn eller lik 30 ml/min; fastende serumglukose mindre enn 126 mg/dL, HbA1C mindre enn eller lik 8 %, kalsium mindre enn eller lik 12,5 mg/dL (3,126 mmol/L), hjerteutdrivningsfraksjon større enn eller lik LLN ved ekkokardiografi.
• Personer med en historie med autolog stamcelletransplantasjon, forutsatt at disse kvalifikasjonskriteriene er oppfylt: transplantasjon var > 100 dager før studieregistrering, ingen aktiv infeksjon, emnet oppfyller resten av kvalifikasjonskriteriene som er skissert i protokollen.
• Bare de personer med proteasomhemmer-refraktært myelomatose kan bli registrert (del 2A). Refraktær er definert som manglende respons på siste proteasomhemmerbehandling eller progresjon innen 60 dager etter avsluttet siste proteasomhemmerbehandling.
• Forsøkspersonene må samtykke i benmargsaspirater og biopsier før og i noen tilfeller etter dose.
• Personer med tidligere eksponering for en AKT-hemmer eller MEK-hemmer er ikke kvalifisert. Perifosine regnes ikke som en AKT-hemmer.

Inkluderingskriterier kun for del 2B:

• Som oppført for del 1, med unntak av kriterium 2 som bør erstattes med følgende:

Histologisk eller cytologisk bekreftet diagnose av:

1. endometriekreft med mindre enn eller lik 2 tidligere cytotoksiske kjemoterapier i tilbakefall eller metastatisk setting. For formålet med denne studien anses ikke målrettede midler som bevacizumab som cytotoksisk kjemoterapi.

   ELLER

2. ER-/PR-/HER2- brystkreft i lokalt avansert eller metastatisk setting som tidligere har blitt behandlet med et antracyklin og taxan i en hvilken som helst setting, større enn eller lik 2 men mindre enn eller lik 5 tidligere behandlinger med cellegift i den metastatiske innstillingen. For formålet med denne studien anses ikke målrettede midler som bevacizumab som cytotoksisk kjemoterapi.

Merk: Sentral bekreftelse på ER- og/eller PgR- og/eller HER2-negativitet er ikke nødvendig for kvalifisering, men dokumentasjon på det lokale resultatet må være tilgjengelig i kildedokumentet.

• Forsøkspersonene må ha målbar sykdom i henhold til RECIST versjon 1.1.
• En utvalgt undergruppe av forsøkspersoner må godta pre- og post-dose tumorbiopsier.
• Personer med tidligere eksponering for en AKT-hemmer eller MEK-hemmer er ikke kvalifisert. Perifosine regnes ikke som en AKT-hemmer.

Personer med alternative tumorhistologier og/eller molekylære profiler (f.eks. KRAS-mutant kolorektal kreft) kan bli registrert i del 2B-kohorter hvis nye data tyder på at de sannsynligvis vil reagere på terapi.

Ekskluderingskriterier:

• Kjemoterapi, strålebehandling, immunterapi eller annen anti-kreftbehandling inkludert undersøkelsesmedisiner innen 14 dager før den første dosen av et av undersøkelsesmidlene beskrevet i denne studien.
• Historie om en allogen stamcelletransplantasjon. Personer med en historie med autolog stamcelletransplantasjon er IKKE ekskludert fra del 2A hvis de oppfyller del 2A inklusjonskriterier.
• Gjeldende bruk av forbudte medisiner under behandling med GSK1120212 og/eller GSK 2110183.
• Historie om diabetes type 1.
• Antikoagulantia er kun tillatt dersom forsøkspersonen oppfyller PTT- og INR-kriteriene. Bruken må overvåkes i samsvar med lokal institusjonspraksis.
• Tilstedeværelse av aktiv gastrointestinal sykdom eller annen tilstand som kan påvirke gastrointestinal absorpsjon (f.eks. malabsorpsjonssyndrom) eller disponere utsatt for gastrointestinal ulcerasjon.
• Bevis på slimhinne eller indre blødninger.
• Enhver større operasjon i løpet av de siste 4 ukene.
• Enhver alvorlig eller ustabil forhåndseksisterende medisinsk, psykiatrisk eller annen tilstand (inkludert laboratorieavvik) som kan forstyrre pasientens sikkerhet eller gi informert samtykke.
• Kjent aktiv infeksjon som krever parenteral eller oral anti-infeksjonsbehandling.
• Bevis på alvorlige eller ukontrollerte systemiske sykdommer (f.eks. ustabil eller ukompensert respiratorisk, lever-, nyre- eller hjertesykdom, ustabil hypertensjon).
• Pasienter med hjernemetastaser er ekskludert dersom deres hjernemetastaser er: symptomatiske, behandlede (kirurgi, strålebehandling), men ikke klinisk og radiologisk stabile én måned etter behandlingen (vurdert ved minst 2 distinkte kontrastforsterkede MR- eller CT-skanninger over minst én månedsperiode) ELLER asymptomatisk og ubehandlet, men > 1 cm i lengste dimensjon.

Personer med små (mindre enn eller lik 1 cm i den lengste dimensjonen), asymptomatiske hjernemetastaser som ikke trenger umiddelbar behandling, kan inkluderes. Pasienter med solide svulster på en stabil (dvs. uendret) dose av kortikosteroider i mer enn én måned, eller de som har vært av kortikosteroider i minst 2 uker, kan inkluderes. Pasienter må også være fri for enzyminduserende antikonvulsiva i mer enn 4 uker.

• Personer med leptomeningeal sykdom er ekskludert.
• QTcF-intervall større enn eller lik 470 msek.
• Personer med grenblokk (BBB) ​​eller pacemaker.
• Andre klinisk signifikante EKG-avvik, inkludert 2. grads (type II) eller 3. grads atrioventrikulær (AV) blokkering.
• Anamnese med hjerteinfarkt, akutte koronare syndromer (inkludert ustabil angina), koronar angioplastikk eller stenting eller bypass-transplantasjon innen 6 måneder etter screening.
• Klasse II, III eller IV hjertesvikt som definert av New York Heart Association (NYHA) funksjonelle klassifiseringssystem.
• Kjent overfølsomhet overfor noen av komponentene i studiebehandlingen.
• Gravid eller ammende kvinne.
• Enhver malignitet relatert til HIV eller solid organtransplantasjon; historie med kjent HIV, historie med kjent HBV-overflateantigenpositivitet (personer med dokumentert laboratoriebevis for HBV-clearance kan være registrert) eller positivt HCV-antistoff.
• Anamnese eller nåværende bevis/risiko for retinal veneokklusjon (RVO) eller sentral serøs retinopati (CSR): historie med RVO eller CSR, eller predisponerende faktorer for RVO eller CSR på tidspunktet for screening (f.eks. ukontrollert glaukom eller okulær hypertensjon, ukontrollert systemisk sykdom som hypertensjon, diabetes mellitus eller historie med hyperviskositet eller hyperkoagulabilitetssyndromer); synlig retinal patologi som vurderes ved oftalmisk undersøkelse som anses som en risikofaktor for RVO eller CSR, for eksempel tegn på ny optisk cupping, tegn på nye synsfeltdefekter, intraokulært trykk (IOP) > 24 mmHg.