En undersøgelse af sikkerheden og aktiviteten af ​​MEK-hæmmeren givet sammen med AKT-hæmmeren til patienter med myelomatose eller solid tumorcancer

Inklusionskriterier for del 1:

• Mand eller kvinde, mindst 18 år gammel på tidspunktet for underskrivelse af informeret samtykkeformular og i stand til at give skriftligt informeret samtykke, hvilket inkluderer villighed til at overholde de krav og begrænsninger, der er anført i samtykkeformularen.
• Histologisk eller cytologisk bekræftet diagnose af en solid tumor malignitet med en af ​​følgende karakteristika, der ikke reagerer på standardbehandlinger, eller for hvilke der ikke findes nogen godkendt eller helbredende behandling eller for forsøgspersoner, der nægter standardbehandling: brystkræft, tyktarmskræft, bugspytkirtelkræft, endometriecancer, ikke-småcellet lungecancer, ovariecancer, melanom, nyrecellecarcinom, hoved- og halskræft, prostatacancer, mavekræft, hepatocellulær cancer eller blærekræft.
• Ved Screening skal der rekvireres arkiveret væv. Hvis arkiveret væv ikke er tilgængeligt, er en frisk biopsi påkrævet.
• Forsøgspersoner, der tidligere er diagnosticeret med type 2-diabetes, skal have været diagnosticeret mindst 6 måneder før indskrivning.
• Alle tidligere behandlingsrelaterede toksiciteter skal være mindre end eller lig med grad 1 i henhold til NCI-CTCAE (version 4.0) på tidspunktet for behandlingstildeling, eller være mindre end eller lig med grad 2 og stabile i 4 uger eller længere på tidspunktet af screeningsevaluering.
• Tilstrækkelig organsystemfunktion: absolut neutrofiltal (ANC) større end eller lig med 1,5X10^9/L, hæmoglobin større end eller lig med 9g/dL, , blodplader større end eller lig med 75X10^9/L, PT/INR og PTT mindre end eller lig med 1,5X øvre normalgrænse (ULN); total bilirubin mindre end eller lig med 1,5XULN, AST og ALT mindre end eller lig med 2,5XULN, albumin større end eller lig med 2,5g/dL; kreatinin mindre end 2,5 mg/dL eller beregnet eller 24-timers urincreatin-clearance større end eller lig med 30 ml/min; fastende serumglukose mindre end 126mg/dL (7mmol/L), HbA1C mindre end eller lig med 8% og hjerteudstødningsfraktion større end eller lig med den nedre normalgrænse (LLN) ved ekkokardiografi.
• Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) præstationsstatus på 0 eller 1.
• Alle forsøgspersoner, der er tilmeldt de serielle PK-kohorter, skal acceptere seriel PK-prøveudtagning.
• Skal acceptere indsamling af prøver til evaluering af cirkulerende frit DNA (cfDNA).
• I stand til at sluge og beholde oralt administreret medicin.
• Kvinder i den fødedygtige alder og mænd med reproduktionspotentiale skal være villige til at praktisere acceptable præventionsmetoder. Derudover skal kvinder i den fødedygtige alder have en negativ serumgraviditetstest inden for 14 dage før den første dosis af undersøgelsesmedicin.

Kun inklusionskriterier for del 2A:

• Som anført for del 1 med undtagelse af kriterium 2, som bør erstattes med følgende:

Histologisk bekræftet diagnose af sekretorisk myelomatose (skal have målbart M-protein i serum eller urin) med mindst én af følgende: serum M-protein større end eller lig med 1g/dL, urin M-protein større end eller lig med 200mg/24 timer, serum Free Light Chain (FLC) assay- involveret FLC niveau større end eller lig med 10mg/dL og et unormalt serum FLC ratio (<0,26 eller >1,65), biopsi-bevist plasmacytom inden for 28 dage efter screeningsbesøg.

• Tilstrækkelig organsystemfunktion, defineret som ANC større end eller lig med 1X10^9/L, hæmoglobin større end eller lig med 8g/dL, blodplader større end eller lig med 50X10^9/L, PT/INR og PTT mindre end eller lig med til 1,5XULN, total bilirubin mindre end eller lig med 1,5XULN, AST og ALT mindre end eller lig med 2,5XULN, albumin større end eller lig med 2,5g/dL, kreatinin mindre end eller lig med 2,5mg/dL eller beregnet eller 24 -times urin-kreatininclearance større end eller lig med 30 ml/min; fastende serumglukose mindre end 126mg/dL, HbA1C mindre end eller lig med 8%, calcium mindre end eller lig med 12,5mg/dL (3,126mmol/L), hjerteudstødningsfraktion større end eller lig med LLN ved ekkokardiografi.
• Forsøgspersoner med en historie med autolog stamcelletransplantation, forudsat at disse berettigelseskriterier er opfyldt: transplantationen var > 100 dage før tilmelding til undersøgelsen, ingen aktiv infektion, forsøgspersonen opfylder resten af ​​berettigelseskriterierne beskrevet i protokollen.
• Kun de forsøgspersoner med proteasomhæmmer-refraktært myelomatose kan tilmeldes (del 2A). Refraktær er defineret som manglende respons på sidste proteasomhæmmerbehandling eller progression inden for 60 dage efter ophør af sidste proteasomhæmmerbehandling.
• Forsøgspersoner skal acceptere præ- og i nogle tilfælde post-dosis knoglemarvsaspirater og biopsier.
• Forsøgspersoner med tidligere eksponering for en AKT-hæmmer eller MEK-hæmmer er ikke kvalificerede. Perifosin betragtes ikke som en AKT-hæmmer.

Inklusionskriterier kun for del 2B:

• Som anført for del 1, med undtagelse af kriterium 2, som bør erstattes med følgende:

Histologisk eller cytologisk bekræftet diagnose af:

1. endometriecancer med mindre end eller lig med 2 tidligere cytotoksiske kemoterapier i recidiverende eller metastatiske omgivelser. Til formålet med denne undersøgelse betragtes målrettede midler som bevacizumab ikke som cytotoksisk kemoterapi.

   ELLER

2. ER-/PR-/HER2- brystkræft i den lokalt fremskredne eller metastatiske setting, der tidligere er blevet behandlet med et antracyklin og taxan i enhver setting, større end eller lig med 2 men mindre end eller lig med 5 tidligere behandlinger med cytotoksiske midler i den metastatiske indstilling. Til formålet med denne undersøgelse betragtes målrettede midler som bevacizumab ikke som cytotoksisk kemoterapi.

Bemærk: Central bekræftelse af ER- og/eller PgR- og/eller HER2-negativitet er ikke påkrævet for berettigelse, men dokumentation for det lokale resultat skal være tilgængelig i kildedokumentet.

• Forsøgspersoner skal have målbar sygdom i henhold til RECIST version 1.1.
• En udvalgt undergruppe af forsøgspersoner skal acceptere præ- og post-dosis tumorbiopsier.
• Forsøgspersoner med tidligere eksponering for en AKT-hæmmer eller MEK-hæmmer er ikke kvalificerede. Perifosin betragtes ikke som en AKT-hæmmer.

Forsøgspersoner med alternative tumorhistologier og/eller molekylære profiler (f.eks. KRAS-mutant kolorektal cancer) kan tilmeldes del 2B-kohorter, hvis nye data tyder på, at de sandsynligvis vil reagere på behandlingen.

Ekskluderingskriterier:

• Kemoterapi, stråleterapi, immunterapi eller anden anti-cancerterapi, herunder forsøgslægemidler inden for 14 dage før den første dosis af et af de forsøgslægemidler, der er beskrevet i denne undersøgelse.
• Historie om en allogen stamcelletransplantation. Forsøgspersoner med en historie med en autolog stamcelletransplantation er IKKE udelukket fra del 2A, hvis de opfylder del 2A inklusionskriterier.
• Aktuel brug af forbudt medicin under behandling med GSK1120212 og/eller GSK 2110183.
• Historie om type 1 diabetes.
• Antikoagulantia er kun tilladt, hvis forsøgspersonen opfylder PTT- og INR-indgangskriterierne. Deres brug skal overvåges i overensstemmelse med lokal institutionel praksis.
• Tilstedeværelse af aktiv gastrointestinal sygdom eller anden tilstand, der kan påvirke gastrointestinal absorption (f.eks. malabsorptionssyndrom) eller disponere for gastrointestinal ulceration.
• Tegn på slimhinde eller indre blødninger.
• Enhver større operation inden for de sidste 4 uger.
• Enhver alvorlig eller ustabil allerede eksisterende medicinsk, psykiatrisk eller anden tilstand (inklusive laboratorieabnormiteter), der kan forstyrre forsøgspersonens sikkerhed eller give informeret samtykke.
• Kendt aktiv infektion, der kræver parenteral eller oral anti-infektionsbehandling.
• Tegn på alvorlige eller ukontrollerede systemiske sygdomme (f.eks. ustabil eller ukompenseret respiratorisk, lever-, nyre- eller hjertesygdom, ustabil hypertension).
• Personer med hjernemetastaser er udelukket, hvis deres hjernemetastaser er: symptomatiske, behandlede (kirurgi, strålebehandling), men ikke klinisk og radiologisk stabile en måned efter behandlingen (vurderet ved mindst 2 distinkte kontrastforstærkede MR- eller CT-scanninger over mindst én månedsperiode) ELLER asymptomatisk og ubehandlet, men > 1 cm i den længste dimension.

Forsøgspersoner med små (mindre end eller lig med 1 cm i den længste dimension), asymptomatiske hjernemetastaser, der ikke behøver øjeblikkelig behandling, kan tilmeldes. Individer med solide tumorer på en stabil (dvs. uændret) dosis af kortikosteroider i mere end en måned, eller dem, der har været ude af kortikosteroider i mindst 2 uger, kan tilmeldes. Forsøgspersoner skal også være fri for enzym-inducerende antikonvulsiva i mere end 4 uger.

• Personer med leptomeningeal sygdom er udelukket.
• QTcF-interval større end eller lig med 470 msek.
• Forsøgspersoner med bundle branch block (BBB) ​​eller pacemaker.
• Andre klinisk signifikante EKG-abnormiteter, herunder 2. grads (type II) eller 3. grads atrioventrikulær (AV) blokering.
• Anamnese med myokardieinfarkt, akutte koronare syndromer (inklusive ustabil angina), koronar angioplastik eller stenting eller bypasstransplantation inden for 6 måneder efter screening.
• Klasse II, III eller IV hjertesvigt som defineret af New York Heart Association (NYHA) funktionelle klassifikationssystem.
• Kendt overfølsomhed over for nogen af ​​komponenterne i undersøgelsesbehandlingen.
• Drægtig eller ammende kvinde.
• Enhver malignitet relateret til HIV eller solid organtransplantation; anamnese med kendt HIV, anamnese med kendt HBV-overfladeantigenpositivitet (personer med dokumenteret laboratoriebevis for HBV-clearance kan være inkluderet) eller positivt HCV-antistof.
• Anamnese eller aktuelle beviser/risiko for retinal veneokklusion (RVO) eller central serøs retinopati (CSR): Anamnese med RVO eller CSR, eller prædisponerende faktorer for RVO eller CSR på screeningstidspunktet (f.eks. ukontrolleret glaukom eller okulær hypertension, ukontrolleret systemisk sygdom, såsom hypertension, diabetes mellitus eller historie med hyperviskositet eller hyperkoagulabilitetssyndromer); synlig retinal patologi vurderet ved oftalmisk undersøgelse, der anses for at være en risikofaktor for RVO eller CSR, såsom tegn på ny optisk cupping, tegn på nye synsfeltdefekter, intraokulært tryk (IOP) > 24 mmHg.