Une étude de l'innocuité et de l'activité de l'inhibiteur MEK administré avec l'inhibiteur AKT à des patients atteints de myélome multiple ou de cancers à tumeur solide

Critères d'inclusion pour la partie 1 :

• Homme ou femme, âgé d'au moins 18 ans au moment de la signature du formulaire de consentement éclairé et capable de donner un consentement éclairé écrit, ce qui inclut la volonté de se conformer aux exigences et restrictions énumérées dans le formulaire de consentement.
• Diagnostic histologiquement ou cytologiquement confirmé d'une tumeur maligne solide avec l'une des caractéristiques suivantes qui ne répond pas aux traitements standards ou pour laquelle il n'existe pas de traitement approuvé ou curatif ou pour les sujets qui refusent le traitement standard : cancer du sein, cancer colorectal, cancer du pancréas, cancer de l'endomètre, cancer du poumon non à petites cellules, cancer de l'ovaire, mélanome, carcinome à cellules rénales, cancer de la tête et du cou, cancer de la prostate, cancer gastrique, cancer hépatocellulaire ou cancer de la vessie.
• Lors du dépistage, des tissus archivés doivent être demandés. Si les tissus archivés ne sont pas disponibles, une nouvelle biopsie est nécessaire.
• Les sujets diagnostiqués précédemment avec le diabète de type 2 doivent avoir été diagnostiqués au moins 6 mois avant l'inscription.
• Toutes les toxicités liées au traitement antérieur doivent être inférieures ou égales au grade 1 selon le NCI-CTCAE (version 4.0) au moment de l'attribution du traitement, ou sont inférieures ou égales au grade 2 et stables pendant 4 semaines ou plus à ce moment-là. de l'évaluation préalable.
• Fonction adéquate du système organique : nombre absolu de neutrophiles (ANC) supérieur ou égal à 1,5 X 10 ^ 9/L, hémoglobine supérieure ou égale à 9 g/dL, plaquettes supérieures ou égales à 75 X 10 ^ 9/L, PT/INR et PTT inférieur ou égal à 1,5 X limite supérieure de la normale (LSN) ; bilirubine totale inférieure ou égale à 1,5XULN, AST et ALT inférieures ou égales à 2,5XULN, albumine supérieure ou égale à 2,5g/dL ; créatinine inférieure à 2,5 mg/dL ou clairance de la créatinine urinaire calculée ou sur 24 heures supérieure ou égale à 30 mL/min ; glycémie à jeun inférieure à 126 mg/dL (7 mmol/L), HbA1C inférieure ou égale à 8 % et fraction d'éjection cardiaque supérieure ou égale à la limite inférieure de la normale (LLN) par échocardiographie.
• Statut de performance de l'Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) de 0 ou 1.
• Tous les sujets inscrits dans les cohortes PK en série doivent accepter l'échantillonnage PK en série.
• Doit accepter la collecte d'échantillons pour l'évaluation de l'ADN libre circulant (cfDNA).
• Capable d'avaler et de retenir des médicaments administrés par voie orale.
• Les femmes en âge de procréer et les hommes en âge de procréer doivent être disposés à utiliser des méthodes de contraception acceptables. De plus, les femmes en âge de procréer doivent avoir un test de grossesse sérique négatif dans les 14 jours précédant la première dose du médicament à l'étude.

Critères d'inclusion pour la partie 2A uniquement :

• Tel qu'énuméré pour la partie 1 à l'exception du critère 2 qui doit être remplacé par ce qui suit :

Diagnostic histologiquement confirmé de myélome multiple sécrétoire (doit avoir une protéine M mesurable dans le sérum ou l'urine) avec au moins l'un des éléments suivants : protéine M sérique supérieure ou égale à 1 g/dL, protéine M urinaire supérieure ou égale à 200 mg/24 heures, Test de chaîne légère libre (FLC) sérique - niveau de FLC supérieur ou égal à 10 mg/dL et rapport anormal de FLC sérique (<0,26 ou >1,65), plasmocytome confirmé par biopsie dans les 28 jours suivant la visite de dépistage.

• Fonction adéquate du système organique, définie comme ANC supérieur ou égal à 1X10^9/L, hémoglobine supérieure ou égale à 8g/dL, plaquettes supérieures ou égales à 50X10^9/L, PT/INR et PTT inférieurs ou égaux à 1,5XULN, bilirubine totale inférieure ou égale à 1,5XULN, AST et ALT inférieures ou égales à 2,5XULN, albumine supérieure ou égale à 2,5g/dL, créatinine inférieure ou égale à 2,5mg/dL ou calculée ou 24 clairance de la créatinine urinaire d'une heure supérieure ou égale à 30 ml/min ; glycémie à jeun inférieure à 126 mg/dL, HbA1C inférieure ou égale à 8 %, calcium inférieur ou égal à 12,5 mg/dL (3,126 mmol/L), fraction d'éjection cardiaque supérieure ou égale à LLN par échocardiographie.
• Sujets ayant des antécédents de greffe de cellules souches autologues, à condition que ces critères d'éligibilité soient remplis : la greffe a eu lieu > 100 jours avant l'inscription à l'étude, aucune infection active, le sujet répond aux autres critères d'éligibilité décrits dans le protocole.
• Seuls les sujets atteints de myélome multiple réfractaire aux inhibiteurs du protéasome peuvent être inscrits (Partie 2A). Réfractaire est défini comme une absence de réponse au dernier traitement par un inhibiteur du protéasome ou une progression dans les 60 jours suivant l'arrêt du dernier traitement par un inhibiteur du protéasome.
• Les sujets doivent accepter d'effectuer des prélèvements et des biopsies de moelle osseuse avant et, dans certains cas, après l'administration de la dose.
• Les sujets ayant déjà été exposés à un inhibiteur de l'AKT ou à un inhibiteur de la MEK ne sont pas éligibles. La perifosine n'est pas considérée comme un inhibiteur de l'AKT.

Critères d'inclusion pour la partie 2B uniquement :

• Tel qu'énuméré pour la partie 1, à l'exception du critère 2 qui doit être remplacé par ce qui suit :

Diagnostic histologiquement ou cytologiquement confirmé de :

1. cancer de l'endomètre avec moins ou égal à 2 chimiothérapies cytotoxiques antérieures dans le cadre d'une rechute ou métastatique. Aux fins de cette étude, les agents ciblés comme le bevacizumab ne sont pas considérés comme une chimiothérapie cytotoxique.

   OU ALORS

2. ER-/PR-/HER2- cancer du sein dans un contexte localement avancé ou métastatique qui a déjà été traité avec une anthracycline et un taxane dans n'importe quel contexte, supérieur ou égal à 2 mais inférieur ou égal à 5 ​​traitements antérieurs avec des agents cytotoxiques dans le cadre métastatique. Aux fins de cette étude, les agents ciblés comme le bevacizumab ne sont pas considérés comme une chimiothérapie cytotoxique.

Remarque : la confirmation centrale de la négativité ER et/ou PgR et/ou HER2 n'est pas requise pour l'éligibilité, mais la documentation du résultat local doit être disponible dans le document source.

• Les sujets doivent avoir une maladie mesurable selon RECIST version 1.1.
• Un sous-ensemble sélectionné de sujets doit accepter les biopsies tumorales pré- et post-dose.
• Les sujets ayant déjà été exposés à un inhibiteur de l'AKT ou à un inhibiteur de la MEK ne sont pas éligibles. La perifosine n'est pas considérée comme un inhibiteur de l'AKT.

Les sujets présentant des histologies tumorales et/ou des profils moléculaires alternatifs (par exemple, un cancer colorectal mutant KRAS) peuvent être inscrits dans les cohortes de la partie 2B si des données émergentes suggèrent qu'ils seraient susceptibles de répondre au traitement.

Critère d'exclusion:

• Chimiothérapie, radiothérapie, immunothérapie ou autre thérapie anticancéreuse, y compris les médicaments expérimentaux, dans les 14 jours précédant la première dose de l'un des médicaments expérimentaux décrits dans cette étude.
• Histoire d'une allogreffe de cellules souches. Les sujets ayant des antécédents de greffe autologue de cellules souches ne sont PAS exclus de la partie 2A s'ils répondent aux critères d'inclusion de la partie 2A.
• Utilisation actuelle de médicaments interdits pendant le traitement avec GSK1120212 et/ou GSK 2110183.
• Antécédents de diabète de type 1.
• Les anticoagulants ne sont autorisés que si le sujet répond aux critères d'entrée PTT et INR. Leur utilisation doit être surveillée conformément aux pratiques institutionnelles locales.
• Présence d'une maladie gastro-intestinale active ou d'une autre affection pouvant affecter l'absorption gastro-intestinale (par exemple, syndrome de malabsorption) ou prédisposer sujet à une ulcération gastro-intestinale.
• Preuve d'hémorragie muqueuse ou interne.
• Toute intervention chirurgicale majeure au cours des 4 dernières semaines.
• Toute condition médicale, psychiatrique ou autre préexistante grave ou instable (y compris les anomalies de laboratoire) qui pourrait interférer avec la sécurité du sujet ou fournir un consentement éclairé.
• Infection active connue nécessitant un traitement anti-infectieux parentéral ou oral.
• Preuve de maladies systémiques graves ou non contrôlées (p. ex., maladie respiratoire, hépatique, rénale ou cardiaque instable ou non compensée, hypertension instable).
• Les sujets présentant des métastases cérébrales sont exclus si leurs métastases cérébrales sont : symptomatiques, traitées (chirurgie, radiothérapie) mais non cliniquement et radiologiquement stables un mois après le traitement (évaluées par au moins 2 IRM ou tomodensitogrammes distincts avec contraste sur au moins une mois) OU asymptomatique et non traité mais > 1 cm dans la dimension la plus longue.

Les sujets présentant de petites métastases cérébrales asymptomatiques (inférieures ou égales à 1 cm dans la dimension la plus longue) qui ne nécessitent pas de traitement immédiat peuvent être recrutés. Les sujets atteints de tumeurs solides recevant une dose stable (c'est-à-dire inchangée) de corticostéroïdes pendant plus d'un mois, ou ceux qui n'ont plus de corticostéroïdes depuis au moins 2 semaines peuvent être inscrits. Les sujets doivent également être hors anticonvulsivants inducteurs enzymatiques pendant plus de 4 semaines.

• Les sujets atteints de maladie leptoméningée sont exclus.
• Intervalle QTcF supérieur ou égal à 470 ms.
• Sujets avec bloc de branche (BBB) ​​ou stimulateur cardiaque.
• Autres anomalies ECG cliniquement significatives, y compris bloc auriculo-ventriculaire (AV) du 2e degré (type II) ou du 3e degré.
• Antécédents d'infarctus du myocarde, de syndromes coronariens aigus (y compris l'angor instable), d'angioplastie coronarienne ou de pose d'un stent ou d'un pontage dans les 6 mois suivant le dépistage.
• Insuffisance cardiaque de classe II, III ou IV telle que définie par le système de classification fonctionnelle de la New York Heart Association (NYHA).
• Hypersensibilité connue à l'un des composants du traitement à l'étude.
• Femelle gestante ou allaitante.
• Toute tumeur maligne liée au VIH ou à une greffe d'organe solide ; antécédents de VIH connus, antécédents de positivité connue de l'antigène de surface du VHB (les sujets présentant des preuves de laboratoire documentées de la clairance du VHB peuvent être inscrits) ou des anticorps positifs pour le VHC.
• Antécédents ou preuves actuelles/risque d'occlusion veineuse rétinienne (RVO) ou de rétinopathie séreuse centrale (CSR) : antécédents de RVO ou de CSR, ou facteurs prédisposants à RVO ou CSR au moment du dépistage (p. ex., glaucome non contrôlé ou hypertension oculaire, troubles systémiques non contrôlés une maladie telle que l'hypertension, le diabète sucré ou des antécédents de syndromes d'hyperviscosité ou d'hypercoagulabilité) ; pathologie rétinienne visible telle qu'évaluée par un examen ophtalmique considéré comme un facteur de risque d'OVR ou de RSC, comme la preuve d'un nouveau creusement du disque optique, la preuve de nouveaux défauts du champ visuel, la pression intraoculaire (PIO) > 24 mmHg.