En studie av säkerheten och aktiviteten hos MEK-hämmaren ges tillsammans med AKT-hämmaren till patienter med multipelt myelom eller solida tumörcancer

Inklusionskriterier för del 1:

• Man eller kvinna, minst 18 år vid tidpunkten för undertecknandet av formuläret för informerat samtycke och kapabla att ge skriftligt informerat samtycke, vilket inkluderar villighet att följa de krav och begränsningar som anges i samtyckesformuläret.
• Histologiskt eller cytologiskt bekräftad diagnos av en solid tumörmalignitet med en av följande egenskaper som inte svarar på standardterapier eller för vilka det inte finns någon godkänd eller botande behandling eller för patienter som vägrar standardterapi: bröstcancer, kolorektal cancer, pankreascancer, endometriecancer, icke-småcellig lungcancer, äggstockscancer, melanom, njurcellscancer, huvud- och halscancer, prostatacancer, magcancer, hepatocellulär cancer eller cancer i urinblåsan.
• Vid Screening ska arkiverad vävnad begäras. Om arkiverad vävnad inte är tillgänglig krävs en ny biopsi.
• Försökspersoner som tidigare diagnostiserats med typ 2-diabetes måste ha diagnostiserats minst 6 månader före inskrivningen.
• Alla tidigare behandlingsrelaterade toxiciteter måste vara mindre än eller lika med grad 1 enligt NCI-CTCAE (version 4.0) vid tidpunkten för behandlingstilldelning, eller vara mindre än eller lika med grad 2 och stabila i 4 veckor eller längre vid tidpunkten av screeningutvärdering.
• Adekvat organsystemfunktion: absolut neutrofilantal (ANC) större än eller lika med 1,5X10^9/L, hemoglobin större än eller lika med 9g/dL, , trombocyter större än eller lika med 75X10^9/L, PT/INR och PTT mindre än eller lika med 1,5X övre normalgräns (ULN); totalt bilirubin mindre än eller lika med 1,5XULN, AST och ALT mindre än eller lika med 2,5XULN, albumin större än eller lika med 2,5g/dL; kreatinin mindre än 2,5 mg/dL eller beräknat eller 24-timmars urinkreatinerande clearance större än eller lika med 30 ml/min; fastande serumglukos mindre än 126mg/dL (7mmol/L), HbA1C mindre än eller lika med 8% och hjärtejektionsfraktion större än eller lika med den nedre normalgränsen (LLN) genom ekokardiografi.
• Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) prestationsstatus på 0 eller 1.
• Alla försökspersoner som är inskrivna i seriella PK-kohorter måste godkänna seriell PK-provtagning.
• Måste samtycka till insamling av prover för utvärdering av cirkulerande fritt DNA (cfDNA).
• Kan svälja och behålla oralt administrerat läkemedel.
• Kvinnor i fertil ålder och män med reproduktionspotential måste vara villiga att utöva acceptabla metoder för preventivmedel. Kvinnor i fertil ålder måste dessutom ha ett negativt serumgraviditetstest inom 14 dagar före den första dosen av studieläkemedlet.

Inklusionskriterier endast för del 2A:

• Som listat för del 1 med undantag för kriterium 2 som bör ersättas med följande:

Histologiskt bekräftad diagnos av sekretoriskt multipelt myelom (måste ha mätbart M-protein i serum eller urin) med minst ett av följande: serum-M-protein större än eller lika med 1g/dL, urin-M-protein större än eller lika med 200mg/24 timmar, serum Free Light Chain (FLC)-analys - involverad FLC-nivå större än eller lika med 10 mg/dL och ett onormalt serum-FLC-förhållande (<0,26 eller >1,65), biopsibevisat plasmacytom inom 28 dagar efter screeningbesöket.

• Adekvat organsystemfunktion, definierad som ANC större än eller lika med 1X10^9/L, hemoglobin större än eller lika med 8g/dL, trombocyter större än eller lika med 50X10^9/L, PT/INR och PTT mindre än eller lika med till 1,5XULN, totalt bilirubin mindre än eller lika med 1,5XULN, AST och ALT mindre än eller lika med 2,5XULN, albumin större än eller lika med 2,5g/dL, kreatinin mindre än eller lika med 2,5mg/dL eller beräknat eller 24 -timmes urinkreatininclearance större än eller lika med 30 ml/min; fastande serumglukos mindre än 126 mg/dL, HbA1C mindre än eller lika med 8 %, kalcium mindre än eller lika med 12,5 mg/dL (3,126 mmol/L), hjärtejektionsfraktion större än eller lika med LLN genom ekokardiografi.
• Försökspersoner med en historia av autolog stamcellstransplantation, förutsatt att dessa behörighetskriterier är uppfyllda: transplantationen var > 100 dagar före studieregistreringen, ingen aktiv infektion, patienten uppfyller resten av behörighetskriterierna som beskrivs i protokollet.
• Endast de patienter med proteasomhämmare-refraktärt multipelt myelom kan inkluderas (del 2A). Refraktär definieras som misslyckande att svara på den senaste behandlingen med proteasomhämmare eller progression inom 60 dagar efter avslutad sista behandling med proteasomhämmare.
• Försökspersonerna måste samtycka till benmärgsaspirater och biopsier före och i vissa fall efter dos.
• Försökspersoner med tidigare exponering för en AKT-hämmare eller MEK-hämmare är inte berättigade. Perifosin anses inte vara en AKT-hämmare.

Inklusionskriterier endast för del 2B:

• Som listat för del 1, med undantag för kriterium 2 som bör ersättas med följande:

Histologiskt eller cytologiskt bekräftad diagnos av:

1. endometriecancer med mindre än eller lika med 2 tidigare cytotoxiska kemoterapier i skov eller metastaserande miljö. För denna studies syften anses målinriktade medel som bevacizumab inte som cytotoxisk kemoterapi.

   ELLER

2. ER-/PR-/HER2- bröstcancer i lokalt avancerad eller metastaserad miljö som tidigare har behandlats med en antracyklin och taxan i någon miljö, större än eller lika med 2 men mindre än eller lika med 5 tidigare behandlingar med cytotoxiska medel i den metastatiska miljön. I denna studie anses målinriktade medel som bevacizumab inte vara cytotoxisk kemoterapi.

Obs: central bekräftelse på ER- och/eller PgR- och/eller HER2-negativitet krävs inte för kvalificering, men dokumentation av det lokala resultatet måste finnas i källdokumentet.

• Försökspersoner måste ha en mätbar sjukdom enligt RECIST version 1.1.
• En utvald undergrupp av försökspersoner måste acceptera tumörbiopsier före och efter dos.
• Försökspersoner med tidigare exponering för en AKT-hämmare eller MEK-hämmare är inte berättigade. Perifosin anses inte vara en AKT-hämmare.

Försökspersoner med alternativa tumörhistologier och/eller molekylära profiler (t.ex. KRAS mutant kolorektal cancer) kan inkluderas i del 2B-kohorter om nya data tyder på att de sannolikt skulle svara på terapi.

Exklusions kriterier:

• Kemoterapi, strålbehandling, immunterapi eller annan anti-cancerterapi inklusive prövningsläkemedel inom 14 dagar före den första dosen av något av de prövningsläkemedel som beskrivs i denna studie.
• Historik om en allogen stamcellstransplantation. Försökspersoner med en historia av en autolog stamcellstransplantation utesluts INTE från del 2A om de uppfyller del 2A inklusionskriterier.
• Nuvarande användning av förbjudna läkemedel under behandling med GSK1120212 och/eller GSK 2110183.
• Historik om typ 1-diabetes.
• Antikoagulantia är endast tillåtna om patienten uppfyller PTT- och INR-inträdeskriterierna. Deras användning måste övervakas i enlighet med lokal institutionell praxis.
• Förekomst av aktiv gastrointestinal sjukdom eller annat tillstånd som kan påverka gastrointestinal absorption (t.ex. malabsorptionssyndrom) eller predisponera för gastrointestinal ulceration.
• Bevis på slemhinnor eller inre blödningar.
• Eventuell större operation under de senaste 4 veckorna.
• Alla allvarliga eller instabila redan existerande medicinska, psykiatriska eller andra tillstånd (inklusive labbavvikelser) som kan störa patientens säkerhet eller ge informerat samtycke.
• Känd aktiv infektion som kräver parenteral eller oral anti-infektionsbehandling.
• Bevis på allvarliga eller okontrollerade systemiska sjukdomar (t.ex. instabil eller okompenserad andnings-, lever-, njur- eller hjärtsjukdom, instabil hypertoni).
• Patienter med hjärnmetastaser exkluderas om deras hjärnmetastaser är: symtomatiska, behandlade (kirurgi, strålbehandling) men inte kliniskt och radiologiskt stabila en månad efter behandlingen (bedömt med minst 2 distinkta kontrastförstärkta MRT- eller CT-skanningar under minst en månadsperiod) ELLER asymtomatisk och obehandlad men > 1 cm i den längsta dimensionen.

Patienter med små (mindre än eller lika med 1 cm i den längsta dimensionen), asymtomatiska hjärnmetastaser som inte behöver omedelbar behandling kan inskrivas. Patienter med solida tumörer på en stabil (dvs oförändrad) dos av kortikosteroider i mer än en månad, eller de som har varit av med kortikosteroider i minst 2 veckor kan inskrivas. Försökspersoner måste också vara borta från enzyminducerande antikonvulsiva medel i mer än 4 veckor.

• Patienter med leptomeningeal sjukdom är uteslutna.
• QTcF-intervall större än eller lika med 470 msek.
• Försökspersoner med buntgrenblock (BBB) ​​eller pacemaker.
• Andra kliniskt signifikanta EKG-avvikelser inklusive 2:a graden (typ II) eller 3:e gradens atrioventrikulära (AV) block.
• Anamnes på hjärtinfarkt, akuta kranskärlssyndrom (inklusive instabil angina), koronar angioplastik eller stenting eller bypasstransplantation inom 6 månader efter screening.
• Klass II, III eller IV hjärtsvikt enligt definitionen av New York Heart Association (NYHA) funktionella klassificeringssystem.
• Känd överkänslighet mot någon av komponenterna i studiebehandlingen.
• Dräktig eller ammande hona.
• Alla maligniteter relaterad till HIV eller solida organtransplantationer; historia av känd HIV, historia av känd HBV-ytantigenpositivitet (försökspersoner med dokumenterade laboratoriebevis på HBV-clearance kan vara inskrivna) eller positiv HCV-antikropp.
• Anamnes eller aktuella bevis/risk för retinal venocklusion (RVO) eller central serös retinopati (CSR): historia av RVO eller CSR, eller predisponerande faktorer för RVO eller CSR vid tidpunkten för screening (t.ex. okontrollerad glaukom eller okulär hypertoni, okontrollerad systemisk sjukdom såsom hypertoni, diabetes mellitus eller historia av hyperviskositet eller hyperkoagulabilitetssyndrom); synlig retinal patologi bedömd genom oftalmisk undersökning som anses vara en riskfaktor för RVO eller CSR, såsom tecken på ny koppning av optisk disk, tecken på nya synfältsdefekter, intraokulärt tryck (IOP) > 24 mmHg.