Badanie bezpieczeństwa i aktywności inhibitora MEK podawanego razem z inhibitorem AKT pacjentom ze szpiczakiem mnogim lub rakiem litym

Kryteria włączenia do części 1:

• Mężczyzna lub kobieta w wieku co najmniej 18 lat w chwili podpisania formularza świadomej zgody i zdolny do wyrażenia świadomej zgody na piśmie, co obejmuje gotowość do przestrzegania wymagań i ograniczeń wymienionych w formularzu zgody.
• Potwierdzone histologicznie lub cytologicznie rozpoznanie nowotworu litego o jednej z następujących cech, który nie odpowiada na standardowe terapie lub dla którego nie ma zatwierdzonej lub wyleczalnej terapii lub u osób, które odmawiają standardowej terapii: rak piersi, rak jelita grubego, rak trzustki, rak endometrium, niedrobnokomórkowy rak płuc, rak jajnika, czerniak, rak nerkowokomórkowy, rak głowy i szyi, rak prostaty, rak żołądka, rak wątrobowokomórkowy lub rak pęcherza moczowego.
• Podczas badania przesiewowego należy poprosić o zarchiwizowaną tkankę. Jeśli zarchiwizowana tkanka nie jest dostępna, wymagana jest świeża biopsja.
• Osoby, u których wcześniej zdiagnozowano cukrzycę typu 2, muszą mieć zdiagnozowaną co najmniej 6 miesięcy przed włączeniem.
• Wszystkie wcześniejsze toksyczności związane z leczeniem muszą być mniejsze lub równe Stopniu 1 według NCI-CTCAE (wersja 4.0) w momencie przydziału do leczenia lub muszą być mniejsze lub równe Stopniu 2 i stabilne przez 4 tygodnie lub dłużej w tym czasie oceny przesiewowej.
• Prawidłowa funkcja narządów: bezwzględna liczba neutrofili (ANC) większa lub równa 1,5X10^9/l, hemoglobina większa lub równa 9g/dl, liczba płytek krwi większa lub równa 75X10^9/l, PT/INR i PTT mniejszy lub równy 1,5X górna granica normy (ULN); bilirubina całkowita mniejsza lub równa 1,5XULN, AspAT i ALT mniejsza lub równa 2,5XULN, albumina większa lub równa 2,5g/dl; kreatynina poniżej 2,5 mg/dl lub wyliczony lub 24-godzinny klirens kreatyniny w moczu większy lub równy 30 ml/min; stężenie glukozy w surowicy na czczo mniejsze niż 126 mg/dl (7 mmol/l), HbA1C mniejsze lub równe 8% i frakcja wyrzutowa serca większa lub równa dolnej granicy normy (DGN) w badaniu echokardiograficznym.
• Stan sprawności Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) 0 lub 1.
• Wszyscy pacjenci włączeni do seryjnych kohort PK muszą wyrazić zgodę na seryjne pobieranie próbek PK.
• Musi wyrazić zgodę na pobranie próbek do oceny krążącego wolnego DNA (cfDNA).
• Zdolność do połykania i zatrzymywania leków podawanych doustnie.
• Kobiety w wieku rozrodczym i mężczyźni w wieku rozrodczym muszą być chętni do stosowania akceptowalnych metod kontroli urodzeń. Ponadto kobiety w wieku rozrodczym muszą mieć ujemny wynik testu ciążowego z surowicy w ciągu 14 dni przed podaniem pierwszej dawki badanego leku.

Kryteria włączenia tylko dla części 2A:

• Jak podano w części 1, z wyjątkiem kryterium 2, które należy zastąpić następującym:

Potwierdzone histologicznie rozpoznanie wydzielniczego szpiczaka mnogiego (musi występować mierzalne stężenie białka M w surowicy lub moczu) z co najmniej jednym z następujących parametrów: białko M w surowicy większe lub równe 1 g/dl, białko M w moczu większe lub równe 200 mg/24 godziny, test wolnego łańcucha lekkiego (FLC) w surowicy – ​​poziom FLC większy lub równy 10 mg/dl i nieprawidłowy współczynnik FLC w surowicy (<0,26 lub >1,65), plazmacytoma potwierdzona biopsją w ciągu 28 dni od wizyty przesiewowej.

• Prawidłowa czynność układu narządów, zdefiniowana jako ANC większa lub równa 1X10^9/L, hemoglobina większa lub równa 8g/dL, liczba płytek krwi większa lub równa 50X10^9/L, PT/INR i PTT mniejsze lub równe do 1,5XULN, bilirubina całkowita mniejsza lub równa 1,5XULN, AspAT i ALT mniejsza lub równa 2,5XULN, albumina większa lub równa 2,5 g/dl, kreatynina mniejsza lub równa 2,5 mg/dl lub wyliczona lub 24 -godzinny klirens kreatyniny w moczu większy lub równy 30 ml/min; stężenie glukozy w surowicy na czczo mniejsze niż 126 mg/dl, HbA1C mniejsze lub równe 8%, wapń mniejsze lub równe 12,5 mg/dl (3,126 mmol/l), frakcja wyrzutowa serca większa lub równa DGN w badaniu echokardiograficznym.
• Osoby z historią autologicznego przeszczepu komórek macierzystych, pod warunkiem spełnienia następujących kryteriów kwalifikacji: przeszczep miał miejsce > 100 dni przed włączeniem do badania, brak czynnej infekcji, osoba spełnia pozostałe kryteria kwalifikacji określone w protokole.
• Tylko pacjenci ze szpiczakiem mnogim opornym na leczenie inhibitorami proteasomów mogą zostać włączeni (Część 2A). Oporny na leczenie definiuje się jako brak odpowiedzi na ostatnią terapię inhibitorem proteasomu lub progresję w ciągu 60 dni po zakończeniu ostatniej terapii inhibitorem proteasomu.
• Pacjenci muszą wyrazić zgodę na aspiracje i biopsje szpiku kostnego przed i w niektórych przypadkach po podaniu dawki.
• Pacjenci z wcześniejszą ekspozycją na inhibitor AKT lub inhibitor MEK nie kwalifikują się. Peryfozyna nie jest uważana za inhibitor AKT.

Kryteria włączenia tylko dla części 2B:

• Jak podano w części 1, z wyjątkiem kryterium 2, które należy zastąpić następującym:

Histologicznie lub cytologicznie potwierdzone rozpoznanie:

1. rak endometrium z co najmniej 2 wcześniejszymi chemioterapiami cytotoksycznymi w przypadku nawrotu lub przerzutów. Na potrzeby tego badania środki celowane, takie jak bewacyzumab, nie są uważane za chemioterapię cytotoksyczną.

   LUB

2. ER-/PR-/HER2- rak piersi w stadium miejscowo zaawansowanym lub z przerzutami, który był wcześniej leczony antracykliną i taksanem w dowolnej sytuacji, większy lub równy 2, ale mniejszy lub równy 5 wcześniejszym terapiom lekami cytotoksycznymi w ustawienie przerzutowe. Dla celów tego badania środki celowane, takie jak bewacyzumab, nie są uważane za chemioterapię cytotoksyczną.

Uwaga: centralne potwierdzenie negatywnego wyniku ER i/lub PgR i/lub HER2 nie jest wymagane do zakwalifikowania, ale dokumentacja wyniku lokalnego musi być dostępna w dokumencie źródłowym.

• Pacjenci muszą mieć mierzalną chorobę zgodnie z RECIST w wersji 1.1.
• Wybrana podgrupa pacjentów musi wyrazić zgodę na wykonanie biopsji guza przed i po podaniu dawki.
• Pacjenci z wcześniejszą ekspozycją na inhibitor AKT lub inhibitor MEK nie kwalifikują się. Peryfozyna nie jest uważana za inhibitor AKT.

Pacjenci z alternatywnymi histologiami guza i/lub profilami molekularnymi (np. rak jelita grubego z mutacją KRAS) mogą zostać włączeni do kohort Części 2B, jeśli pojawiające się dane sugerują, że prawdopodobnie zareagują na leczenie.

Kryteria wyłączenia:

• Chemioterapia, radioterapia, immunoterapia lub inna terapia przeciwnowotworowa, w tym badane leki, w ciągu 14 dni przed podaniem pierwszej dawki któregokolwiek z badanych leków opisanych w tym badaniu.
• Historia allogenicznego przeszczepu komórek macierzystych. Osoby z historią autologicznego przeszczepu komórek macierzystych NIE są wykluczone z części 2A, jeśli spełniają kryteria włączenia określone w części 2A.
• Bieżące stosowanie zabronionych leków podczas leczenia GSK1120212 i/lub GSK 2110183.
• Historia cukrzycy typu 1.
• Antykoagulanty są dozwolone tylko wtedy, gdy pacjent spełnia kryteria wejścia PTT i INR. Ich stosowanie musi być monitorowane zgodnie z lokalną praktyką instytucjonalną.
• Obecność czynnej choroby żołądkowo-jelitowej lub innego stanu, który może wpływać na wchłanianie z przewodu pokarmowego (np. zespół złego wchłaniania) lub predysponować do owrzodzeń żołądkowo-jelitowych.
• Dowody krwawienia błony śluzowej lub wewnętrznego.
• Jakakolwiek poważna operacja w ciągu ostatnich 4 tygodni.
• Jakikolwiek poważny lub niestabilny istniejący wcześniej stan medyczny, psychiatryczny lub inny (w tym nieprawidłowości laboratoryjne), który może zakłócać bezpieczeństwo podmiotu lub wyrażenie świadomej zgody.
• Znana aktywna infekcja wymagająca pozajelitowego lub doustnego leczenia przeciwinfekcyjnego.
• Dowody ciężkich lub niekontrolowanych chorób ogólnoustrojowych (np. niestabilna lub niewyrównana choroba układu oddechowego, wątroby, nerek lub serca, niestabilne nadciśnienie).
• Pacjenci z przerzutami do mózgu są wykluczeni, jeśli ich przerzuty do mózgu są: objawowe, leczone (operacja, radioterapia), ale niestabilne klinicznie i radiologicznie jeden miesiąc po leczeniu (co oceniono na podstawie co najmniej 2 różnych skanów MRI lub TK ze wzmocnieniem kontrastowym w ciągu co najmniej jednego miesiąc) LUB bezobjawowe i nieleczone, ale > 1 cm w najdłuższym wymiarze.

Pacjenci z małymi (mniejszymi lub równymi 1 cm w najdłuższym wymiarze), bezobjawowymi przerzutami do mózgu, którzy nie wymagają natychmiastowej terapii, mogą zostać włączeni. Pacjenci z guzami litymi otrzymujący stabilną (tj. niezmienioną) dawkę kortykosteroidów przez ponad miesiąc lub ci, którzy nie przyjmowali kortykosteroidów przez co najmniej 2 tygodnie, mogą zostać włączeni do badania. Osoby badane muszą również odstawić leki przeciwdrgawkowe indukujące enzymy przez ponad 4 tygodnie.

• Pacjenci z chorobą opon mózgowo-rdzeniowych są wykluczeni.
• Odstęp QTcF większy lub równy 470 ms.
• Pacjenci z blokiem odnogi pęczka Hisa (BBB) ​​lub rozrusznikiem serca.
• Inne klinicznie istotne nieprawidłowości w zapisie EKG, w tym blok przedsionkowo-komorowy (AV) drugiego stopnia (typu II) lub trzeciego stopnia.
• Historia zawału mięśnia sercowego, ostrych zespołów wieńcowych (w tym niestabilnej dławicy piersiowej), angioplastyki wieńcowej lub stentowania lub wszczepienia bajpasów w ciągu 6 miesięcy od badania przesiewowego.
• Niewydolność serca klasy II, III lub IV, zgodnie z definicją systemu klasyfikacji funkcjonalnej New York Heart Association (NYHA).
• Znana nadwrażliwość na którykolwiek ze składników badanego leku.
• Kobieta w ciąży lub karmiąca.
• Wszelkie nowotwory złośliwe związane z HIV lub przeszczepem narządu miąższowego; historia znanego HIV, historia znanego pozytywnego wyniku antygenu powierzchniowego HBV (osobnicy z udokumentowanymi laboratoryjnymi dowodami klirensu HBV mogą zostać włączeni) lub dodatnie przeciwciała HCV.
• Historia lub aktualne dowody/ryzyko okluzji żyły siatkówki (RVO) lub centralnej retinopatii surowiczej (CSR): RVO lub CSR w wywiadzie lub czynniki predysponujące do RVO lub CSR w czasie badania przesiewowego (np. niekontrolowana jaskra lub nadciśnienie oczne, niekontrolowane choroba taka jak nadciśnienie, cukrzyca lub zespoły nadlepkości lub nadkrzepliwości w wywiadzie); widoczna patologia siatkówki oceniana na podstawie badania okulistycznego, która jest uważana za czynnik ryzyka RVO lub CSR, taka jak dowód nowego zagłębienia tarczy nerwu wzrokowego, dowód nowego ubytku pola widzenia, ciśnienie wewnątrzgałkowe (IOP) > 24 mmHg.