Studie bezpečnosti a aktivity inhibitoru MEK podávaného společně s inhibitorem AKT pacientům s mnohočetným myelomem nebo solidními nádory

Kritéria zahrnutí pro část 1:

• Muž nebo žena, kterým je v době podpisu informovaného souhlasu alespoň 18 let a jsou schopni dát písemný informovaný souhlas, který zahrnuje ochotu splnit požadavky a omezení uvedené ve formuláři souhlasu.
• Histologicky nebo cytologicky potvrzená diagnóza solidního nádorového zhoubného nádoru s jednou z následujících charakteristik, který nereaguje na standardní terapie nebo pro který neexistuje žádná schválená či kurativní terapie, nebo pro subjekty, které standardní terapii odmítají: rakovina prsu, kolorektální rakovina, rakovina slinivky břišní, rakovina endometria, nemalobuněčná rakovina plic, rakovina vaječníků, melanom, renální karcinom, rakovina hlavy a krku, rakovina prostaty, rakovina žaludku, hepatocelulární rakovina nebo rakovina močového měchýře.
• Při screeningu je nutné vyžádat si archivovanou tkáň. Pokud archivovaná tkáň není k dispozici, je nutná čerstvá biopsie.
• Subjekty, u kterých byl dříve diagnostikován diabetes typu 2, musí být diagnostikován alespoň 6 měsíců před zařazením.
• Všechny předchozí toxicity související s léčbou musí být nižší nebo rovné 1. stupni podle NCI-CTCAE (verze 4.0) v době přidělení léčby, nebo musí být nižší nebo rovné 2. stupni a stabilní po dobu 4 týdnů nebo déle v té době hodnocení screeningu.
• Přiměřená funkce orgánového systému: absolutní počet neutrofilů (ANC) větší nebo roven 1,5X10^9/l, hemoglobin větší nebo roven 9g/dl, , krevní destičky větší nebo rovné 75X10^9/l, PT/INR a PTT menší nebo rovna 1,5X horní hranici normálu (ULN); celkový bilirubin menší nebo roven 1,5XULN, AST a ALT menší nebo roven 2,5XULN, albumin větší nebo roven 2,5g/dl; kreatinin nižší než 2,5 mg/dl nebo vypočtená nebo 24hodinová kreatinová clearance moči vyšší nebo rovna 30 ml/min; glukóza v séru nalačno nižší než 126 mg/dl (7 mmol/l), HbA1C nižší nebo rovna 8 % a srdeční ejekční frakce vyšší nebo rovna dolní hranici normálu (LLN) podle echokardiografie.
• Stav výkonnosti Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) 0 nebo 1.
• Všechny subjekty zapsané do sériových kohort PK musí souhlasit se sériovým odběrem vzorků PK.
• Musí souhlasit s odběrem vzorků pro hodnocení cirkulující volné DNA (cfDNA).
• Schopný polykat a uchovávat perorálně podávané léky.
• Ženy ve fertilním věku a muži s reprodukčním potenciálem musí být ochotni praktikovat přijatelné metody antikoncepce. Kromě toho musí mít ženy ve fertilním věku negativní těhotenský test v séru během 14 dnů před první dávkou studovaného léku.

Kritéria zahrnutí pouze pro část 2A:

• Jak je uvedeno v části 1 s výjimkou kritéria 2, které by mělo být nahrazeno tímto:

Histologicky potvrzená diagnóza sekrečního mnohočetného myelomu (musí mít měřitelný M protein v séru nebo moči) s alespoň jedním z následujících: sérový M protein vyšší nebo rovný 1 g/dl, M protein v moči vyšší nebo rovný 200 mg/24 hodin, Test volného lehkého řetězce v séru (FLC) – hladina FLC vyšší nebo rovna 10 mg/dl a abnormální poměr FLC v séru (<0,26 nebo >1,65), biopsií prokázaný plazmocytom do 28 dnů od screeningové návštěvy.

• Přiměřená funkce orgánového systému, definovaná jako ANC větší nebo rovno 1X10^9/L, hemoglobin větší nebo rovný 8g/dl, krevní destičky větší nebo rovné 50X10^9/L, PT/INR a PTT menší nebo rovné do 1,5XULN, celkový bilirubin menší nebo roven 1,5XULN, AST a ALT menší nebo roven 2,5XULN, albumin větší nebo roven 2,5g/dl, kreatinin menší nebo roven 2,5mg/dl nebo vypočteno nebo 24 -hodinová clearance kreatininu v moči vyšší nebo rovna 30 ml/min; glukóza v séru nalačno nižší než 126 mg/dl, HbA1C nižší nebo rovný 8 %, vápník nižší nebo rovný 12,5 mg/dl (3,126 mmol/L), srdeční ejekční frakce vyšší nebo rovna LLN podle echokardiografie.
• Subjekty s anamnézou transplantace autologních kmenových buněk, za předpokladu, že jsou splněna tato kritéria vhodnosti: transplantace byla > 100 dní před zařazením do studie, bez aktivní infekce, subjekt splňuje zbývající kritéria vhodnosti uvedená v protokolu.
• Mohou být zařazeni pouze ti jedinci s mnohočetným myelomem refrakterním na proteazomový inhibitor (část 2A). Refrakterní je definována jako selhání odpovědi na poslední léčbu inhibitorem proteazomu nebo progrese během 60 dnů po ukončení poslední léčby inhibitorem proteazomu.
• Subjekty musí souhlasit s odběry kostní dřeně a biopsiemi před a v některých případech po dávce.
• Subjekty s předchozí expozicí inhibitoru AKT nebo inhibitoru MEK nejsou způsobilé. Perifosin není považován za inhibitor AKT.

Kritéria zahrnutí pouze pro část 2B:

• Jak je uvedeno v části 1, s výjimkou kritéria 2, které by mělo být nahrazeno tímto:

Histologicky nebo cytologicky potvrzená diagnóza:

1. karcinom endometria s méně než nebo rovnými 2 předchozím cytotoxickým chemoterapiím v relabujícím nebo metastatickém stavu. Pro účely této studie nejsou cílená činidla jako bevacizumab považována za cytotoxickou chemoterapii.

   NEBO

2. ER-/PR-/HER2- rakovina prsu v lokálně pokročilém nebo metastatickém stavu, která byla dříve léčena antracykliny a taxany v jakémkoli nastavení, větší nebo rovno 2, ale méně než nebo rovno 5 předchozím terapiím cytotoxickými látkami v metastatické nastavení. Pro účely této studie nejsou cílená činidla jako bevacizumab považována za cytotoxickou chemoterapii.

Poznámka: Centrální potvrzení negativity ER a/nebo PgR a/nebo HER2 není pro způsobilost vyžadováno, ale dokumentace lokálního výsledku musí být k dispozici ve zdrojovém dokumentu.

• Subjekty musí mít měřitelné onemocnění podle RECIST verze 1.1.
• Vybraná podskupina subjektů musí souhlasit s biopsií nádoru před a po dávce.
• Subjekty s předchozí expozicí inhibitoru AKT nebo inhibitoru MEK nejsou způsobilé. Perifosin není považován za inhibitor AKT.

Subjekty s alternativní histologií nádoru a/nebo molekulárními profily (např. KRAS mutantní kolorektální karcinom) mohou být zařazeny do kohort části 2B, pokud nové údaje naznačují, že by pravděpodobně reagovali na terapii.

Kritéria vyloučení:

• Chemoterapie, radioterapie, imunoterapie nebo jiná protirakovinná terapie včetně zkoumaných léčiv během 14 dnů před první dávkou kteréhokoli z hodnocených léčiv popsaných v této studii.
• Historie alogenní transplantace kmenových buněk. Subjekty s anamnézou transplantace autologních kmenových buněk NEJSOU vyloučeny z části 2A, pokud splňují kritéria pro zařazení do části 2A.
• Současné užívání zakázaných léků během léčby GSK1120212 a/nebo GSK 2110183.
• Diabetes 1. typu v anamnéze.
• Antikoagulancia jsou povolena pouze v případě, že subjekt splňuje vstupní kritéria PTT a INR. Jejich použití musí být sledováno v souladu s místní institucionální praxí.
• Přítomnost aktivního gastrointestinálního onemocnění nebo jiného stavu, který by mohl ovlivnit gastrointestinální absorpci (např. malabsorpční syndrom) nebo predisponovat k gastrointestinální ulceraci.
• Důkaz slizničního nebo vnitřního krvácení.
• Jakákoli větší operace během posledních 4 týdnů.
• Jakýkoli závažný nebo nestabilní preexistující zdravotní, psychiatrický nebo jiný stav (včetně laboratorních abnormalit), který by mohl narušit bezpečnost subjektu nebo poskytnout informovaný souhlas.
• Známá aktivní infekce vyžadující parenterální nebo perorální protiinfekční léčbu.
• Důkazy o závažných nebo nekontrolovaných systémových onemocněních (např. nestabilní nebo nekompenzované onemocnění dýchacích cest, jater, ledvin nebo srdce, nestabilní hypertenze).
• Subjekty s mozkovými metastázami jsou vyloučeny, pokud jsou jejich mozkové metastázy: symptomatické, léčené (chirurgie, radiační terapie), ale nejsou klinicky a radiologicky stabilní jeden měsíc po terapii (jak bylo hodnoceno alespoň 2 zřetelnými kontrastními MRI nebo CT skeny během alespoň jednoho měsíční období) NEBO asymptomatické a neléčené, ale > 1 cm v nejdelším rozměru.

Mohou být zařazeni jedinci s malými (méně než nebo rovnými 1 cm v nejdelším rozměru), asymptomatickými mozkovými metastázami, které nepotřebují okamžitou léčbu. Mohou být zařazeni jedinci se solidními nádory na stabilní (tj. nezměněné) dávce kortikosteroidů po dobu delší než jeden měsíc nebo ti, kteří byli bez kortikosteroidů alespoň 2 týdny. Subjekty také musí být mimo antikonvulziva indukující enzymy déle než 4 týdny.

• Jedinci s leptomeningeální chorobou jsou vyloučeni.
• QTcF interval větší nebo rovný 470 ms.
• Subjekty s blokádou raménka (BBB) ​​nebo kardiostimulátorem.
• Jiné klinicky významné abnormality EKG včetně atrioventrikulární (AV) blokády 2. stupně (typ II) nebo 3. stupně.
• Anamnéza infarktu myokardu, akutních koronárních syndromů (včetně nestabilní anginy pectoris), koronární angioplastiky nebo stentování nebo bypassu do 6 měsíců od screeningu.
• Srdeční selhání třídy II, III nebo IV, jak je definováno systémem funkční klasifikace New York Heart Association (NYHA).
• Známá přecitlivělost na kteroukoli složku zkoumané léčby.
• Těhotná nebo kojící samice.
• Jakákoli malignita související s HIV nebo transplantací solidních orgánů; anamnéza známého HIV, anamnéza známé pozitivity povrchového antigenu HBV (mohou být zařazeni jedinci s dokumentovaným laboratorním průkazem clearance HBV) nebo pozitivní HCV protilátka.
• Anamnéza nebo současné důkazy/riziko okluze retinální vény (RVO) nebo centrální serózní retinopatie (CSR): anamnéza RVO nebo CSR nebo predisponující faktory k RVO nebo CSR v době screeningu (např. nekontrolovaný glaukom nebo oční hypertenze, nekontrolovaná systémová onemocnění, jako je hypertenze, diabetes mellitus nebo anamnéza hyperviskozity nebo hyperkoagulačních syndromů); viditelná retinální patologie hodnocená oftalmologickým vyšetřením, které je považováno za rizikový faktor pro RVO nebo CSR, jako je důkaz nového baňkování optické ploténky, důkaz nových defektů zorného pole, nitrooční tlak (IOP) > 24 mmHg.