Un estudio de la seguridad y la actividad del inhibidor de MEK administrado junto con el inhibidor de AKT a pacientes con mieloma múltiple o cánceres de tumores sólidos

Criterios de inclusión para la Parte 1:

• Hombre o mujer, de al menos 18 años de edad al momento de firmar el formulario de consentimiento informado y capaz de dar un consentimiento informado por escrito, que incluye la voluntad de cumplir con los requisitos y restricciones enumerados en el formulario de consentimiento.
• Diagnóstico confirmado histológica o citológicamente de un tumor maligno sólido con una de las siguientes características que no responde a las terapias estándar o para el cual no existe una terapia curativa o aprobada o para sujetos que rechazan la terapia estándar: cáncer de mama, cáncer colorrectal, cáncer de páncreas, cáncer de endometrio, cáncer de pulmón de células no pequeñas, cáncer de ovario, melanoma, carcinoma de células renales, cáncer de cabeza y cuello, cáncer de próstata, cáncer gástrico, cáncer hepatocelular o cáncer de vejiga.
• En la selección, se debe solicitar tejido archivado. Si el tejido archivado no está disponible, se requiere una biopsia fresca.
• Los sujetos diagnosticados previamente con diabetes tipo 2 deben haber sido diagnosticados al menos 6 meses antes de la inscripción.
• Todas las toxicidades relacionadas con el tratamiento previo deben ser menores o iguales al Grado 1 según NCI-CTCAE (versión 4.0) en el momento de la asignación del tratamiento, o ser menores o iguales al Grado 2 y estables durante 4 semanas o más en el momento de evaluación de tamizaje.
• Función adecuada de órganos y sistemas: recuento absoluto de neutrófilos (RAN) mayor o igual a 1.5X10^9/L, hemoglobina mayor o igual a 9g/dL, plaquetas mayor o igual a 75X10^9/L, PT/INR y PTT inferior o igual a 1,5Xlímite superior de la normalidad (LSN); bilirrubina total menor o igual a 1,5XULN, AST y ALT menor o igual a 2,5XULN, albúmina mayor o igual a 2,5g/dL; creatinina menor de 2,5 mg/dl o aclaramiento de creatinina en orina de 24 horas calculado o mayor o igual a 30 ml/min; glucosa sérica en ayunas inferior a 126 mg/dL (7mmol/L), HbA1C inferior o igual al 8 % y fracción de eyección cardíaca superior o igual al límite inferior de la normalidad (LLN) por ecocardiografía.
• Estado funcional del Grupo Oncológico Cooperativo del Este (ECOG) de 0 o 1.
• Todos los sujetos inscritos en las cohortes de farmacocinética en serie deben aceptar el muestreo de farmacocinética en serie.
• Debe estar de acuerdo con la recolección de muestras para la evaluación del ADN libre circulante (cfDNA).
• Capaz de tragar y retener la medicación administrada por vía oral.
• Las mujeres en edad fértil y los hombres en edad reproductiva deben estar dispuestos a practicar métodos aceptables de control de la natalidad. Además, las mujeres en edad fértil deben tener una prueba de embarazo en suero negativa dentro de los 14 días anteriores a la primera dosis del medicamento del estudio.

Criterios de inclusión solo para la Parte 2A:

• Tal como se indica en la Parte 1, con la excepción del criterio 2, que debe sustituirse por el siguiente:

Diagnóstico histológicamente confirmado de mieloma múltiple secretor (debe tener proteína M medible en suero u orina) con al menos uno de los siguientes: proteína M en suero mayor o igual a 1 g/dL, proteína M en orina mayor o igual a 200 mg/24 horas, Ensayo de cadenas ligeras libres (FLC) en suero: nivel de FLC mayor o igual a 10 mg/dl y una proporción de FLC en suero anormal (<0,26 o >1,65), plasmocitoma comprobado por biopsia dentro de los 28 días posteriores a la visita de selección.

• Función adecuada del sistema de órganos, definida como ANC mayor o igual a 1X10^9/L, hemoglobina mayor o igual a 8g/dL, plaquetas mayores o iguales a 50X10^9/L, PT/INR y PTT menor o igual a 1.5XULN, bilirrubina total menor o igual a 1.5XULN, AST y ALT menor o igual a 2.5XULN, albúmina mayor o igual a 2.5g/dL, creatinina menor o igual a 2.5mg/dL o calculada o 24 -aclaramiento de creatinina en orina por hora mayor o igual a 30 ml/min; glucosa sérica en ayunas inferior a 126 mg/dL, HbA1C inferior o igual al 8 %, calcio inferior o igual a 12,5 mg/dL (3,126 mmol/L), fracción de eyección cardíaca superior o igual al LLN por ecocardiografía.
• Sujetos con antecedentes de trasplante autólogo de células madre, siempre que se cumplan estos criterios de elegibilidad: el trasplante fue > 100 días antes de la inscripción en el estudio, sin infección activa, el sujeto cumple con el resto de los criterios de elegibilidad descritos en el protocolo.
• Solo se pueden inscribir aquellos sujetos con mieloma múltiple resistente al inhibidor del proteasoma (Parte 2A). Refractario se define como la falta de respuesta a la última terapia con inhibidores de proteasoma o la progresión dentro de los 60 días posteriores a la suspensión de la última terapia con inhibidores de proteasoma.
• Los sujetos deben estar de acuerdo con aspiraciones y biopsias de médula ósea antes y, en algunos casos, después de la dosis.
• Los sujetos con exposición previa a un inhibidor de AKT o MEK no son elegibles. La perifosina no se considera un inhibidor de AKT.

Criterios de inclusión solo para la Parte 2B:

• Tal como se indica en la Parte 1, con la excepción del criterio 2, que debe sustituirse por el siguiente:

Diagnóstico confirmado histológica o citológicamente de:

1. cáncer de endometrio con menos de o igual a 2 quimioterapias citotóxicas previas en el entorno recidivante o metastásico. A los efectos de este estudio, los agentes dirigidos como bevacizumab no se consideran quimioterapia citotóxica.

   O

2. ER-/PR-/HER2- cáncer de mama en el entorno localmente avanzado o metastásico que ha sido tratado previamente con una antraciclina y taxano en cualquier entorno, mayor o igual a 2 pero menor o igual a 5 terapias previas con agentes citotóxicos en el marco metastásico. A los efectos de este estudio, los agentes dirigidos como bevacizumab no se consideran quimioterapia citotóxica.

Nota: no se requiere confirmación central de ER y/o PgR y/o HER2 negativo para la elegibilidad, pero la documentación del resultado local debe estar disponible en el documento fuente.

• Los sujetos deben tener una enfermedad medible según RECIST versión 1.1.
• Un subconjunto selecto de sujetos debe estar de acuerdo con las biopsias tumorales previas y posteriores a la dosis.
• Los sujetos con exposición previa a un inhibidor de AKT o MEK no son elegibles. La perifosina no se considera un inhibidor de AKT.

Los sujetos con histologías tumorales y/o perfiles moleculares alternativos (p. ej., cáncer colorrectal mutante KRAS) pueden inscribirse en las cohortes de la Parte 2B si los datos emergentes sugieren que es probable que respondan a la terapia.

Criterio de exclusión:

• Quimioterapia, radioterapia, inmunoterapia u otra terapia contra el cáncer, incluidos los medicamentos en investigación, dentro de los 14 días anteriores a la primera dosis de cualquiera de los medicamentos en investigación descritos en este estudio.
• Antecedentes de un trasplante alogénico de células madre. Los sujetos con antecedentes de trasplante autólogo de células madre NO están excluidos de la Parte 2A si cumplen con los criterios de inclusión de la Parte 2A.
• Uso actual de medicación prohibida durante el tratamiento con GSK1120212 y/o GSK 2110183.
• Antecedentes de diabetes tipo 1.
• Los anticoagulantes están permitidos solo si el sujeto cumple con los criterios de ingreso de PTT e INR. Su uso debe ser monitoreado de acuerdo con la práctica institucional local.
• Presencia de enfermedad gastrointestinal activa u otra condición que pueda afectar la absorción gastrointestinal (p. ej., síndrome de malabsorción) o predisponer al sujeto a ulceración gastrointestinal.
• Evidencia de hemorragia mucosa o interna.
• Cualquier cirugía mayor en las últimas 4 semanas.
• Cualquier condición médica, psiquiátrica o de otro tipo preexistente grave o inestable (incluidas anomalías de laboratorio) que podría interferir con la seguridad del sujeto o con la prestación de su consentimiento informado.
• Infección activa conocida que requiere tratamiento antiinfeccioso parenteral u oral.
• Evidencia de enfermedades sistémicas graves o no controladas (p. ej., enfermedad respiratoria, hepática, renal o cardíaca inestable o no compensada, hipertensión inestable).
• Los sujetos con metástasis cerebrales se excluyen si sus metástasis cerebrales son: sintomáticas, tratadas (cirugía, radioterapia) pero no estables clínica y radiológicamente un mes después de la terapia (según lo evaluado por al menos 2 resonancias magnéticas o tomografías computarizadas distintas con contraste durante al menos un año). período de un mes) O asintomático y sin tratamiento pero > 1 cm en la dimensión más larga.

Se pueden inscribir sujetos con metástasis cerebrales asintomáticas pequeñas (menores o iguales a 1 cm en la dimensión más larga) que no necesitan tratamiento inmediato. Se pueden inscribir sujetos con tumores sólidos que reciben una dosis estable (es decir, sin cambios) de corticosteroides durante más de un mes, o aquellos que han estado sin corticosteroides durante al menos 2 semanas. Los sujetos también deben estar fuera de los anticonvulsivos inductores de enzimas durante más de 4 semanas.

• Se excluyen los sujetos con enfermedad leptomeníngea.
• Intervalo QTcF mayor o igual a 470 mseg.
• Sujetos con bloqueo de rama del haz de His (BBB) ​​o marcapasos.
• Otras anomalías ECG clínicamente significativas, incluido el bloqueo auriculoventricular (AV) de segundo grado (tipo II) o de tercer grado.
• Antecedentes de infarto de miocardio, síndromes coronarios agudos (incluida la angina inestable), angioplastia coronaria o colocación de stent o injerto de derivación en los 6 meses previos a la selección.
• Insuficiencia cardíaca de clase II, III o IV según la definición del sistema de clasificación funcional de la New York Heart Association (NYHA).
• Hipersensibilidad conocida a cualquiera de los componentes del tratamiento del estudio.
• Hembra gestante o lactante.
• Cualquier malignidad relacionada con el VIH o el trasplante de órganos sólidos; antecedentes de VIH conocido, antecedentes de positividad conocida para el antígeno de superficie del VHB (se pueden inscribir sujetos con pruebas de laboratorio documentadas de eliminación del VHB) o anticuerpos contra el VHC positivos.
• Antecedentes o evidencia actual/riesgo de oclusión de la vena retiniana (OVR) o retinopatía serosa central (CSR): antecedentes de OVR o CSR, o factores predisponentes a OVR o CSR en el momento de la selección (p. ej., glaucoma o hipertensión ocular no controlada, enfermedad sistémica no controlada). enfermedad como hipertensión, diabetes mellitus o antecedentes de hiperviscosidad o síndromes de hipercoagulabilidad); patología retiniana visible evaluada mediante un examen oftálmico que se considere un factor de riesgo de OVR o CSR, como evidencia de nuevas ventosas en el disco óptico, evidencia de nuevos defectos del campo visual, presión intraocular (PIO) > 24 mmHg.