進行性パーキンソン病患者におけるABT-SLV187の安全性、忍容性、薬物動態、および有効性の研究

実験的：レボドパ・カルビドパ腸内ゲル

薬：ABT-SLV187

他の名前：

• DUOPA™（カルビドパおよびレボドパ経腸懸濁液）
• デュオドーパ®
• レボドパ・カルビドパ腸内ゲル（LCIG）

薬：経口レボドパ/カルビドパ

タブレット; 100mgのレボドパと10mgのカルビドパが含まれています

デバイス：輸液ポンプ: CADD-Legacy® 1400 ポンプ

スミスメディカル（米国）製の一般的な輸液ポンプ

デバイス：NJ-Tube：シリコンEDチューブ

クリエイトメディック株式会社製の胃・腸への栄養・薬剤の送達や胃液の吸引を行う装置。 （日本）

デバイス：アダプター：ハッコーアダプター

Hakko Medical (Japan) 製の輸液セット用のキャップ、コネクター、アダプターなどの付属品セット

慣らし期間中に有害事象（AE）、深刻なAE（SAE）、および中断につながるAEを伴う参加者の数

AE: 必ずしもこの治療と因果関係があるとは限らない、参加者における不都合な医学的出来事。 SAE: 被験者の死亡、生命を脅かす、入院または入院の延長、先天異常、永続的または重大な障害/無能力、またはその他の重要な医療イベントをもたらすイベント。 重症度は、軽度、中等度、または重度で評価されました。 特に関心のある AE には次のものがあります。心血管死亡者;誤嚥性肺炎を含む誤嚥;末梢多発神経障害（軸索、脱髄または混合型）の診断;末梢多発神経障害の可能性のある症状;臨床的に有意な体重減少。 「少なくとも関連している可能性がある AE」は、研究者がおそらく関連している、または関連している可能性があると評価したものとして定義されます。

ABT-SLV187治療期間中にAE、SAE、およびAEが中止に至った参加者の数

AE: 必ずしもこの治療と因果関係があるとは限らない、参加者における不都合な医学的出来事。 SAE: 被験者の死亡、生命を脅かす、入院または入院の延長、先天異常、永続的または重大な障害/無能力、またはその他の重要な医療イベントをもたらすイベント。 重症度は、軽度、中等度、または重度で評価されました。 特に関心のある AE には次のものがあります。心血管死亡者;誤嚥性肺炎を含む誤嚥;末梢多発神経障害（軸索、脱髄または混合型）の診断;末梢多発神経障害の可能性のある症状;臨床的に有意な体重減少。 「少なくとも関連している可能性がある AE」は、研究者がおそらく関連している、または関連している可能性があると評価したものとして定義されます。

ABT-SLV187 治療期間中に潜在的に臨床的に重要な (PCS) 血液学の結果が得られた参加者の数

M=男性、F=女性、MCV=平均赤血球容積、MCH=平均赤血球ヘモグロビン、MCHC=平均赤血球ヘモグロビン濃度。

ABT-SLV187治療期間中のPCS血液生化学結果の参加者数

M=オス、F=メス、γ-GTP=γ-グルタミルトランスペプチダーゼ。

ABT-SLV187治療期間中の特別な検査パラメータでPCS値を持つ参加者の数

M=男性、F=女性

ABT-SLV187治療期間中に潜在的に臨床的に重要な尿検査結果が得られた参加者の数

ABT-SLV187治療期間中の潜在的に臨床的に重要な（PCS）バイタルサインの結果を持つ参加者の数

↓=減少、↑=増加、BL=ベースライン、temp.=温度、 SBP=収縮期血圧、Sup.=仰臥位、Sta.=立位、DBP=拡張期血圧。

ABT-SLV187治療期間中に潜在的に臨床的に重要な12誘導心電図（ECG）の結果が得られた参加者の数

潜在的に臨床的に重要な高い Bazett の心拍数補正 QT 間隔 (QTcB) 値は、男性で 450 ミリ秒、女性で 470 ミリ秒でした。

ベースラインから治療終了までの平均変化は、治療反応スケール (TRS) I での「正常」状態の評価のパーセンテージで表されます

参加者は、標準化された一連の運動課題を実行しながら、60 分ごとに 1 ～ 2 分間、合計 10 回ビデオに記録されました。姿勢の安定性の確認を含む、椅子と歩行から生じる、休息、指のたたき、手の急速な交互の動きです。 これらのビデオ録画に基づいて、3 人の神経科医で構成されるビデオ評価委員会が、盲目の条件下​​で次のビデオ評価および治療反応スケール (TRS) を個別に評価しました: 指のタップ、手の急速な交互運動、椅子からの立ち上がり、歩行、身体の運動緩慢および運動低下。 、ジスキネジア。 神経科医の評価の平均は、TRS I (1 日あたり合計 10 回の評価) での「正常」状態 (つまり、「軽度のオフ」から「軽度のジスキネジアを伴うオン」) の評価のパーセンテージとして計算されました。

TRS I では「オフ」および「ジスキネジア」状態、TRS II では「正常」、「オフ」、および「ジスキネジア」状態の評価のパーセンテージにおけるベースラインから治療終了までの平均変化

参加者は、標準化された一連の運動課題を実行しながら、60 分ごとに 1 ～ 2 分間、合計 10 回ビデオに記録されました。姿勢の安定性の確認を含む、椅子と歩行から生じる、休息、指のたたき、手の急速な交互の動きです。 これらのビデオ録画に基づいて、3 人の神経科医で構成されるビデオ評価委員会が、以下のビデオ評価と TRS を盲検条件下で個別に評価しました: 指のタップ、手の急速な交互運動、椅子からの立ち上がり、歩行、身体の運動緩慢および運動低下、TRS I のジスキネジア、安静時振戦および TRS II の姿勢安定性が追加されました。 3 人の神経科医の評価の平均は、「正常」状態 (「軽度オフ」から「軽度ジスキネジアを伴うオン」)、「オフ」状態 (「中等度オフ」から「重度オフ」) の評価のパーセンテージとして計算されました。オフ」）、およびTRS IまたはIIの「ジスキネジア」状態（「中等度のジスキネジアを伴うON」から「重度のジスキネジアを伴うON」）。

パーキンソン病日誌評価におけるベースラインから治療終了までの変化

日記を評価する前の連続する 3 日間の 30 分間ごとに、参加者 (および/またはその介護者) は、眠っているか、運動がオンの状態か、運動がオフの状態であるかにかかわらず、次の 5 つのグレードで日記を作成しました。 : 睡眠中、OFF、ON (ジスキネジアなし [D])、ON で問題のないジスキネジア (NTD)、ON で問題のあるジスキネジア (TD)。 ON 時間は、PD の症状が薬によって十分に制御されている時間です。 オフ時間は、PD の症状が薬によって適切に制御されていない時間です。 ジスキネティック時間は、不随意の筋肉運動を伴う時間です。 オン時間またはオフ時間は、日記から 1 日 3 回の平均として計算されました。 w/o = なし、w/ = あり

ベースラインとエンドポイント (治療の終了) 統合パーキンソン病評価尺度 (UPDRS) 項目とジスキネジアのビデオ スコアリング

参加者は、標準化された一連の運動課題を実行しながら、60 分ごとに 1 ～ 2 分間、合計 10 回ビデオに記録されました。 これらのビデオ記録に基づいて、3 人の神経科医で構成されるビデオ評価委員会が、次の評価を使用して盲検下でビデオを個別に評価しました。 UPDRS #25)、椅子からの立ち上がり (UPDRS #27)、歩行 (UPDRS #29)、姿勢の安定 (UPDRS #30)、身体運動緩慢および運動低下 (UPDRS #31)、ジスキネジア (Goetz Dyskinesia Rating Scale で評価) . UPDRS スコアは、個々の質問への回答の合計であり、それぞれが 5 段階 (0 ～ 4) で測定され、スコアが高いほど障害が多くなります。 Goetz ジスキネジア評価尺度は、ジスキネジアの重症度を 0 (なし) から 4 (激しいジスキネジア) までの 5 段階で表したものです。

UPDRSの合計スコアとサブスコアにおけるベースラインから治療終了までの平均変化

UPDRS は、パーキンソン病の縦断的経過をたどるために治験責任医師が使用する評価ツールです。 合計スコアは、スケールのパート I ～ III を構成する 31 の質問 (44 の回答) に対する回答の合計です。 合計スコアは 0 ～ 176 の範囲で、176 は最悪の (合計) 障害を表し、0 は障害なしを表します。 パート I のスコアは、精神、行動、気分に関する 4 つの質問への回答の合計で、範囲は 0 ～ 16 です。 パート II のスコアは、日常生活動作に関する 13 の質問への回答の合計であり、範囲は 0 ～ 52 です。 パート III のスコアは、運動検査に関する 27 の回答の合計で、範囲は 0 ～ 108 です。 パート IV スコアは、治療の合併症に関する 11 の質問への回答の合計であり、範囲は 0 ～ 23 です。 パート IV ジスキネジア サブスコアの範囲は 0 ～ 12 です。 UPDRS の各部分について、スコアが高いほど障害が多くなります。

日本語版パーキンソン病アンケート 39（PDQ-39）のベースラインから治療終了までの変化 合計スコアとドメインスコア

PDQ-39 は、パーキンソン病患者の健康の 8 つの領域に対応する 39 の項目で構成された自記式の質問票で、可動性、日常生活動作、情緒的幸福、スティグマ、社会的支援、認知、コミュニケーション、身体的不快感を含みます。要約インデックスの合計スコアと同様に。 それぞれのスコアは 0 ～ 100 のスケールで表され、スコアが低いほど健康状態が良好であることを示します。 スコアが高いほど、振戦やこわばりなどの病気のより深刻な症状と一貫して関連しています。

ベースライン時および治療終了時の Hoehn and Yahr 病期分類の修正

参加者の ON および OFF 状態は、ステージングの 8 段階スケールである Modified Hoehn and Yahr 基準に従ってステージングされました。0、疾患の兆候なし。 1、片側性疾患; 1.5、片側および軸方向の関与。 2、両側疾患; 2.5、軽度の両側疾患; 3、軽度から中等度の両側性疾患; 4、重度の障害; 5. 介助がない限り、車椅子に縛られているか、寝たきりになっている。 ON 時間は、PD の症状が薬によって十分に制御されている時間です。 オフ時間は、PD の症状が薬によって適切に制御されていない時間です。

Schwab と England のベースライン時および治療終了時の日常生活活動の尺度

シュワブ アンド イングランド スケールを使用して、完全に独立している (100%) から完全に依存している (10%) までのパーセンテージ スコアを記録することにより、被験者の日常生活活動を評価しました。

ベースラインでの臨床全体印象 - 重症度 (CGI-S) スコアと、ベースラインおよび治療終了時の臨床全体印象 - 改善 (CGI-I) スコア

CGI-S は、治験責任医師による現在の症候学および疾患が機能に及ぼす影響を包括的に評価したものです。 CGI-S の評価は次のとおりです。正常、境界病、軽度病、中等度病、著しい病、重病、および最も重病の 1 つです。 CGI-I は、治験責任医師による、治療開始以降の臨床状態の変化の全体的な評価です。 CGI-I の評価は次のとおりです。非常に改善された、非常に改善された、最小限に改善された、変化なし、最小限に悪化した、非常に悪化した、非常に悪化した.

経口レボドパ/カルビドパ (L/C) 錠剤の投与および ABT-SLV187 の空腸内投与後のピーク血漿濃度 (Tmax) に到達する時間

経口 L/C 錠剤の投与および ABT-SLV187 の空腸内投与後のレボドパ、カルビドパ、およびその代謝物 3-O-メチルドパ (3-OMD) の Tmax。

経口 L/C 錠剤の投与および空腸内投与後のピーク血漿濃度 (Cmax)、平均血漿濃度 (Cavg)、トラフ血漿濃度 (Cmin)、および 2 時間および 12 時間以内の Cmin (Cmin [2-12 Hours]) ABT-SLV187の

経口 L/C 錠剤の投与 (-1 日目) および ABT-SLV187 の空腸内投与 (21 日目) 後のレボドパ、カルビドパ、および 3-OMD の Cmax、Cavg、Cmin、および Cmin (2-12 時間) . 注入の 16 時間中のレボドパとカルビドパの Cmin 値は、注入開始後 0 分または 15 分で観察され、注入確立前の薬物ウォッシュアウトの結果でした。

経口L/C錠の投与およびABT-SLV187の空腸内投与後の0～12時間および0～16時間(AUC0-12、AUC0-16)の濃度-時間曲線下面積

経口 L/C 錠剤の投与 (-1 日目) および ABT-SLV187 の空腸内投与 (21 日目) 後のレボドパ、カルビドパ、および 3-OMD の AUC0-12 および AUC0-16。

AUC0-12/Dose0-12、AUC0-16/Dose0-16 経口L/C錠投与後、ABT-SLV187空腸内投与後

経口 L/C 錠剤の投与 (-1 日目) および ABT-SLV187 の空腸内投与 (21 日目) 後のレボドパ、カルビドパ、および 3-OMD の AUC0-12/Dose0-12。 ABT-SLV187の空腸内投与（21日目）後のレボドパ、カルビドパ、3-OMDのAUC0-16/Dose0-16。

経口L/C錠投与およびABT-SLV187空腸内投与後の変動度（2～12時間）

経口L/C錠投与（-1日目）およびABT-SLV187空腸内投与（21日目）後のレボドパ、カルビドパ、3-OMDの変動度（[Cmax - Cmin] / Cavgとして計算） ）。

経口L/C錠投与およびABT-SLV187空腸内投与後の代謝物3-OMD対レボドパ比(M/P[AUC0-12])

経口L/C錠剤の投与(-1日目)およびABT-SLV187の空腸内投与(21日目)後のM/P(AUC0-12)。

ABT-SLV187治療期間中に製品品質苦情（PQC）のある参加者の数