Estudio de seguridad, tolerabilidad, farmacocinética y eficacia de ABT-SLV187 en sujetos con enfermedad de Parkinson avanzada

Experimental: Gel intestinal de levodopa-carbidopa

Droga: ABT-SLV187

Otros nombres:

• DUOPA™ (suspensión enteral de carbidopa y levodopa)
• DUODOPA®
• Gel intestinal de levodopa-carbidopa (LCIG)

Droga: Levodopa/Carbidopa oral

Tableta; contiene 100 mg de levodopa y 10 mg de carbidopa

Dispositivo: Bomba de infusión: bomba CADD-Legacy® 1400

Bomba de infusión general, fabricada por Smiths Medical (EE. UU.)

Dispositivo: Tubo NJ: tubo ED de silicona

Dispositivo utilizado para administrar nutrientes/fármacos al estómago/intestino o para aspirar fluidos estomacales, fabricado por Create Medic Co., Ltd. (Japón)

Dispositivo: Adaptador: Adaptador Hakko

Juego de accesorios para equipo de infusión de fluidos, compuesto por tapones, conectores y adaptadores, etc., fabricado por Hakko Medical (Japón)

Número de participantes con eventos adversos (AE), AE graves (SAE) y AE que llevaron a la interrupción durante el período de ejecución

EA: cualquier evento médico adverso en un participante que no necesariamente tiene una relación causal con este tratamiento. SAE: un evento que resulta en la muerte de un sujeto, pone en peligro la vida, resulta en hospitalización o prolongación de la hospitalización, es una anomalía congénita, resulta en discapacidad/incapacidad persistente o significativa, u otro evento médico importante. La gravedad se calificó como leve, moderada o grave. Los EA de especial interés incluyeron: trastornos gastrointestinales asociados al dispositivo; muertes cardiovasculares; aspiración incluyendo neumonía por aspiración; un diagnóstico de polineuropatía periférica (axonal, desmielinizante o mixta); posibles síntomas de polineuropatía periférica; pérdida de peso clínicamente significativa. Los 'EA al menos posiblemente relacionados' se definen como aquellos que el investigador evaluó como probablemente relacionados o posiblemente relacionados.

Número de participantes con AE, SAE y AE que conducen a la interrupción durante el período de tratamiento ABT-SLV187

EA: cualquier evento médico adverso en un participante que no necesariamente tiene una relación causal con este tratamiento. SAE: un evento que resulta en la muerte de un sujeto, pone en peligro la vida, resulta en hospitalización o prolongación de la hospitalización, es una anomalía congénita, resulta en discapacidad/incapacidad persistente o significativa, u otro evento médico importante. La gravedad se calificó como leve, moderada o grave. Los EA de especial interés incluyeron: trastornos gastrointestinales asociados al dispositivo; muertes cardiovasculares; aspiración incluyendo neumonía por aspiración; un diagnóstico de polineuropatía periférica (axonal, desmielinizante o mixta); posibles síntomas de polineuropatía periférica; pérdida de peso clínicamente significativa. Los 'EA al menos posiblemente relacionados' se definen como aquellos que el investigador evaluó como probablemente relacionados o posiblemente relacionados.

Número de participantes con resultados hematológicos potencialmente clínicamente significativos (PCS) durante el período de tratamiento con ABT-SLV187

M=hombre, F=mujer, MCV=volumen corpuscular medio, MCH=hemoglobina corpuscular media, MCHC=concentración de hemoglobina corpuscular media.

Número de participantes con resultados de bioquímica sanguínea de PCS durante el período de tratamiento con ABT-SLV187

M = masculino, F = femenino, γ-GTP = gamma-glutamil transpeptidasa.

Número de participantes con valores de PCS en parámetros de laboratorio especiales durante el período de tratamiento con ABT-SLV187

M=masculino, F=femenino

Número de participantes con resultados de análisis de orina potencialmente significativos desde el punto de vista clínico durante el período de tratamiento con ABT-SLV187

Número de participantes con resultados de signos vitales potencialmente clínicamente significativos (PCS) durante el período de tratamiento con ABT-SLV187

↓=disminuir, ↑=aumentar, BL=línea base, temp.=temperatura, PAS=presión arterial sistólica, Sup.=supina, Sta.=de pie, PAD=presión arterial diastólica.

Número de participantes con resultados de electrocardiograma (ECG) de 12 derivaciones potencialmente clínicamente significativos durante el período de tratamiento con ABT-SLV187

Los valores altos del intervalo QT corregido por la frecuencia cardíaca (QTcB) de Bazett potencialmente significativos clínicamente fueron: 450 ms para hombres / 470 ms para mujeres.

Cambio medio desde el inicio hasta el final del tratamiento en porcentaje de calificaciones en el estado "normal" en la escala de respuesta al tratamiento (TRS) I

Los participantes fueron grabados en video un total de 10 veces durante 1 a 2 minutos cada 60 minutos mientras realizaban una secuencia estandarizada de tareas motoras: descanso, golpecitos con los dedos, movimiento alternante rápido de las manos, levantarse de la silla y caminar, incluida la confirmación de la estabilidad postural. Con base en estas grabaciones de video, un comité de evaluación de videos compuesto por 3 neurólogos evaluó individualmente la siguiente escala de respuesta al tratamiento y evaluación de videos (TRS) en condiciones ciegas: golpecitos con los dedos, movimiento alternativo rápido de las manos, levantamiento de la silla, marcha, bradicinesia corporal e hipocinesia , Discinesia. El promedio de las evaluaciones de los neurólogos se calculó como un porcentaje de calificaciones en el estado "Normal" (es decir, "DESACTIVADO leve" a "ACTIVADO con discinesia leve") en el TRS I (total de 10 evaluaciones por día).

Cambio medio desde el inicio hasta el final del tratamiento en el porcentaje de calificaciones en los estados "DESACTIVADO" y "Discinesia" en el TRS I y los estados "Normal", "DESACTIVADO" y "Discinesia" en el TRS II

Los participantes fueron grabados en video un total de 10 veces durante 1 a 2 minutos cada 60 minutos mientras realizaban una secuencia estandarizada de tareas motoras: descanso, golpecitos con los dedos, movimiento alternante rápido de las manos, levantarse de la silla y caminar, incluida la confirmación de la estabilidad postural. Con base en estas grabaciones de video, un comité de evaluación de video compuesto por 3 neurólogos evaluó individualmente la siguiente evaluación de video y TRS en condiciones ciegas: golpecitos con los dedos, movimiento alternativo rápido de las manos, levantarse de la silla, marcha, bradicinesia corporal e hipocinesia, discinesia para TRS I , con la incorporación de Temblor en reposo y Estabilidad postural para TRS II. El promedio de las evaluaciones de los 3 neurólogos se calculó como un porcentaje de las calificaciones en el estado "Normal" (es decir, "Desactivado leve" a "Activado con discinesia leve"), el estado "Desactivado" ("Desactivado moderado" a "Severo APAGADO"), y el estado de "Discinesia" ("ENCENDIDO con discinesia moderada" a "ENCENDIDO con discinesia severa") en el TRS I o II.

Cambio desde el inicio hasta el final del tratamiento en la evaluación del diario de la enfermedad de Parkinson

Para cada período de media hora durante 3 días consecutivos antes de cada evaluación del diario, los participantes (y/o sus cuidadores) ingresaron en un diario si estaban dormidos, en el estado motor ON o en el estado motor OFF en los siguientes 5 grados : dormido, APAGADO, ENCENDIDO (sin discinesia [D]), ENCENDIDO con discinesia no problemática (NTD), ENCENDIDO con discinesia problemática (TD). El tiempo ON es cuando los síntomas de la EP están bien controlados por el fármaco. El tiempo OFF es cuando el fármaco no controla adecuadamente los síntomas de la EP. El tiempo discinético es el tiempo con movimiento muscular involuntario. Los tiempos de ENCENDIDO o APAGADO se calcularon como el promedio de 3 tiempos diarios de los diarios. sin = sin, con = con

Puntos de referencia y de punto final (fin del tratamiento) en video de los elementos de la escala unificada de calificación de la enfermedad de Parkinson (UPDRS) y discinesia

Los participantes fueron grabados en video un total de 10 veces durante 1 a 2 minutos cada 60 minutos mientras realizaban una secuencia estandarizada de tareas motoras. Con base en estas grabaciones de video, un Comité de Evaluación de Video compuesto por 3 neurólogos evaluó individualmente el video en condiciones ciegas usando las siguientes evaluaciones: Temblor en Reposo (UPDRS ítem #20), Golpecitos con los Dedos (UPDRS #23), Movimiento Alternativo Rápido de Manos ( UPDRS #25), Arising from Chair (UPDRS #27), Marcha (UPDRS #29), Estabilidad postural (UPDRS #30), Bradicinesia corporal e hipocinesia (UPDRS #31) y Discinesia (evaluada con la escala de calificación de discinesia de Goetz) . El puntaje UPDRS es la suma de las respuestas a las preguntas individuales, cada una de las cuales se mide en una escala de 5 puntos (0-4), con puntajes más altos asociados con una mayor discapacidad. La escala de calificación de discinesia de Goetz es una escala de 5 puntos de la gravedad de las discinesias, de 0 (ausente) a 4 (discinesias violentas).

Cambio medio desde el inicio hasta el final del tratamiento en las puntuaciones totales y subpuntuaciones de la UPDRS

La UPDRS es una herramienta de calificación utilizada por los investigadores para seguir el curso longitudinal de la enfermedad de Parkinson. La puntuación total es la suma de las respuestas a las 31 preguntas (44 respuestas) que componen las Partes I-III de la escala. El puntaje total varía de 0 a 176, con 176 representando la peor discapacidad (total) y 0 sin discapacidad. La puntuación de la Parte I es la suma de las respuestas a las 4 preguntas relacionadas con Mención, Comportamiento y Estado de ánimo, y varía de 0 a 16. La puntuación de la Parte II es la suma de las respuestas a las 13 preguntas relacionadas con las actividades de la vida diaria y varía de 0 a 52. La puntuación de la Parte III es la suma de las 27 respuestas relacionadas con el examen motor y varía de 0 a 108. La puntuación de la Parte IV es la suma de las respuestas a las 11 preguntas relacionadas con las complicaciones de la terapia y varía de 0 a 23. La subpuntuación de discinesia de la Parte IV varía de 0 a 12. Para cada parte de la UPDRS, los puntajes más altos se asocian con más discapacidad.

Cambio desde el inicio hasta el final del tratamiento en la versión japonesa del Cuestionario 39 de la enfermedad de Parkinson (PDQ-39) Puntuación total y puntuaciones de dominio

El PDQ-39 es un cuestionario autoadministrado que consta de 39 ítems que abordan 8 dominios de salud en pacientes con enfermedad de Parkinson, que incluyen Movilidad, Actividades de la vida diaria, Bienestar emocional, Estigma, Apoyo social, Cognición, Comunicación y Malestar corporal. así como una puntuación total del índice de resumen. Los puntajes para cada uno están en una escala de 0 a 100, donde los puntajes más bajos indican una mejor percepción del estado de salud. Las puntuaciones más altas se asocian sistemáticamente con los síntomas más graves de la enfermedad, como temblores y rigidez.

Estadificación modificada de Hoehn y Yahr al inicio y al final del tratamiento

Los estados ON y OFF del participante estadificados de acuerdo con los criterios modificados de Hoehn y Yahr, una escala de 8 puntos para la estadificación: 0, sin signos de enfermedad; 1, enfermedad unilateral; 1.5, Compromiso unilateral más axial; 2, enfermedad bilateral; 2,5, enfermedad bilateral leve; 3, enfermedad bilateral de leve a moderada; 4, Discapacidad severa; y 5, en silla de ruedas o postrado en cama a menos que reciba ayuda. El tiempo ON es cuando los síntomas de la EP están bien controlados por el fármaco. El tiempo OFF es cuando el fármaco no controla adecuadamente los síntomas de la EP.

Escala de Actividades de la Vida Diaria de Schwab y England al inicio y al final del tratamiento

Se utilizó la escala de Schwab e England para calificar las actividades de la vida diaria del sujeto mediante el registro de la puntuación porcentual, que oscila entre ser completamente independiente (100%) y totalmente dependiente (10%).

Impresión clínica global: puntuación de gravedad (CGI-S) al inicio y puntuación de impresión clínica global: mejora (CGI-I) al inicio y al final del tratamiento

El CGI-S es una evaluación global realizada por el investigador de la sintomatología actual y el impacto de la enfermedad en el funcionamiento. Las clasificaciones del CGI-S son las siguientes: normal, limítrofe enfermo, levemente enfermo, moderadamente enfermo, marcadamente enfermo, gravemente enfermo y entre los más extremadamente enfermos. El CGI-I es una evaluación global por parte del investigador del cambio en el estado clínico desde el inicio del tratamiento. Las clasificaciones CGI-I son las siguientes: muy mejorado, mucho mejorado, mínimamente mejorado, sin cambios, mínimamente peor, mucho peor, mucho peor.

Tiempo para alcanzar la concentración plasmática máxima (Tmax) después de la administración de tabletas orales de levodopa/carbidopa (L/C) y la administración intrayeyunal de ABT-SLV187

Tmáx de levodopa, carbidopa y su metabolito 3-O-metildopa (3-OMD) después de la administración de comprimidos orales de L/C y la administración intrayeyunal de ABT-SLV187.

Concentración plasmática máxima (Cmax), concentración plasmática promedio (Cavg), concentración plasmática mínima (Cmin) y Cmin dentro de las 2 y 12 horas (Cmin [2-12 horas]) después de la administración de tabletas L/C orales y la administración intrayeyunal de ABT-SLV187

Cmax, Cavg, Cmin y Cmin (2-12 horas) de levodopa, carbidopa y 3-OMD después de la administración de las tabletas orales de L/C (Día -1) y la administración intrayeyunal de ABT-SLV187 (Día 21) . Los valores de Cmin para levodopa y carbidopa durante las 16 horas de infusión se observaron en el tiempo 0 o 15 min después del inicio de la infusión y fueron el resultado del lavado del fármaco antes del establecimiento de la infusión.

El área bajo la curva de concentración-tiempo de 0 a 12 y de 0 a 16 horas (AUC0-12, AUC0-16) después de la administración de tabletas L/C orales y la administración intrayeyunal de ABT-SLV187

AUC0-12 y AUC0-16 de levodopa, carbidopa y 3-OMD después de la administración de las tabletas L/C orales (Día -1) y la administración intrayeyunal de ABT-SLV187 (Día 21).

AUC0-12/Dosis0-12, AUC0-16/Dosis0-16 después de la administración de tabletas L/C orales y la administración intrayeyunal de ABT-SLV187

AUC0-12/Dosis0-12 de levodopa, carbidopa y 3-OMD después de la administración de las tabletas L/C orales (Día -1) y la administración intrayeyunal de ABT-SLV187 (Día 21). AUC0-16/Dosis0-16 de levodopa, carbidopa y 3-OMD después de la administración intrayeyunal de ABT-SLV187 (Día 21).

Grado de fluctuación (2-12 horas) después de la administración de tabletas L/C orales y la administración intrayeyunal de ABT-SLV187

Grado de fluctuación (calculado como [Cmax - Cmin] / Cavg)) de levodopa, carbidopa y 3-OMD después de la administración de las tabletas orales de L/C (Día -1) y la administración intrayeyunal de ABT-SLV187 (Día 21 ).

Proporción de metabolito 3-OMD a levodopa (M/P [AUC0-12]) después de la administración de tabletas L/C orales y la administración intrayeyunal de ABT-SLV187

M/P (AUC0-12) después de la administración de las tabletas orales de L/C (Día -1) y la administración intrayeyunal de ABT-SLV187 (Día 21).

Número de participantes con quejas sobre la calidad del producto (PQC) durante el período de tratamiento ABT-SLV187