Studie zur Sicherheit, Verträglichkeit, Pharmakokinetik und Wirksamkeit von ABT-SLV187 bei Patienten mit fortgeschrittener Parkinson-Krankheit

Experimental: Levodopa-Carbidopa Darmgel

Arzneimittel: ABT-SLV187

Andere Namen:

• DUOPA™ (Carbidopa und Levodopa Enterale Suspension)
• DUODOPA®
• Levodopa-Carbidopa Darmgel (LCIG)

Arzneimittel: Orales Levodopa/Carbidopa

Tablette; enthält 100 mg Levodopa und 10 mg Carbidopa

Gerät: Infusionspumpe: CADD-Legacy® 1400 Pumpe

Allgemeine Infusionspumpe, hergestellt von Smiths Medical (US)

Gerät: NJ-Röhre: Silikon-ED-Röhre

Gerät zur Verabreichung von Nährstoffen/Medikamenten an den Magen/Darm oder zum Absaugen von Magenflüssigkeit, hergestellt von Create Medic Co., Ltd. (Japan)

Gerät: Adapter: Hakko-Adapter

Zubehörset für Flüssigkeitsinfusionsbesteck, bestehend aus Kappen, Konnektoren und Adaptern usw., hergestellt von Hakko Medical (Japan)

Anzahl der Teilnehmer mit unerwünschten Ereignissen (UEs), schwerwiegenden UEs (SAEs) und UEs, die während der Einlaufphase zum Abbruch führten

AE: jedes unerwünschte medizinische Ereignis bei einem Teilnehmer, das nicht unbedingt in einem kausalen Zusammenhang mit dieser Behandlung steht. SAE: ein Ereignis, das zum Tod eines Probanden führt, lebensbedrohlich ist, einen Krankenhausaufenthalt oder eine Verlängerung des Krankenhausaufenthalts zur Folge hat, eine angeborene Anomalie ist, zu einer anhaltenden oder erheblichen Behinderung/Unfähigkeit führt oder ein anderes wichtiges medizinisches Ereignis. Der Schweregrad wurde als leicht, mäßig oder schwer eingestuft. UEs von besonderem Interesse waren: Geräte-assoziierte gastrointestinale Störungen; kardiovaskuläre Todesfälle; Aspiration einschließlich Aspirationspneumonie; eine Diagnose einer peripheren Polyneuropathie (axonaler, demyelinisierender oder gemischter Typ); mögliche Symptome einer peripheren Polyneuropathie; klinisch signifikanter Gewichtsverlust. „AEs zumindest möglicherweise verwandt“ sind definiert als solche, die vom Prüfer als wahrscheinlich verwandt oder möglicherweise verwandt eingestuft wurden.

Anzahl der Teilnehmer mit UEs, SUEs und UEs, die während des ABT-SLV187-Behandlungszeitraums zum Abbruch führten

AE: jedes unerwünschte medizinische Ereignis bei einem Teilnehmer, das nicht unbedingt in einem kausalen Zusammenhang mit dieser Behandlung steht. SAE: ein Ereignis, das zum Tod eines Probanden führt, lebensbedrohlich ist, einen Krankenhausaufenthalt oder eine Verlängerung des Krankenhausaufenthalts zur Folge hat, eine angeborene Anomalie ist, zu einer anhaltenden oder erheblichen Behinderung/Unfähigkeit führt oder ein anderes wichtiges medizinisches Ereignis. Der Schweregrad wurde als leicht, mäßig oder schwer eingestuft. UEs von besonderem Interesse waren: Geräte-assoziierte gastrointestinale Störungen; kardiovaskuläre Todesfälle; Aspiration einschließlich Aspirationspneumonie; eine Diagnose einer peripheren Polyneuropathie (axonaler, demyelinisierender oder gemischter Typ); mögliche Symptome einer peripheren Polyneuropathie; klinisch signifikanter Gewichtsverlust. „AEs zumindest möglicherweise verwandt“ sind definiert als solche, die vom Prüfer als wahrscheinlich verwandt oder möglicherweise verwandt eingestuft wurden.

Anzahl der Teilnehmer mit potenziell klinisch signifikanten (PCS) Hämatologieergebnissen während des ABT-SLV187-Behandlungszeitraums

M = männlich, F = weiblich, MCV = mittleres korpuskuläres Volumen, MCH = mittlere korpuskuläre Hämoglobinkonzentration, MCHC = mittlere korpuskuläre Hämoglobinkonzentration.

Anzahl der Teilnehmer mit PCS-Blutbiochemie-Ergebnissen während des ABT-SLV187-Behandlungszeitraums

M=männlich, F=weiblich, γ-GTP=Gamma-Glutamyl-Transpeptidase.

Anzahl der Teilnehmer mit PCS-Werten in speziellen Laborparametern während des ABT-SLV187-Behandlungszeitraums

M=männlich, F=weiblich

Anzahl der Teilnehmer mit potenziell klinisch signifikanten Urinanalyseergebnissen während des ABT-SLV187-Behandlungszeitraums

Anzahl der Teilnehmer mit potenziell klinisch signifikanten (PCS) Vitalfunktionsergebnissen während des ABT-SLV187-Behandlungszeitraums

↓=Abnahme, ↑=Anstieg, BL=Grundlinie, Temp.=Temperatur, SBP=systolischer Blutdruck, Sup.=liegend, Sta.=stehend, DBP=diastolischer Blutdruck.

Anzahl der Teilnehmer mit potenziell klinisch signifikanten 12-Kanal-Elektrokardiogramm (EKG)-Ergebnissen während des ABT-SLV187-Behandlungszeitraums

Hohe, potenziell klinisch signifikante Bazett-Werte für das herzfrequenzkorrigierte QT-Intervall (QTcB) waren: 450 ms für Männer / 470 ms für Frauen.

Mittlere Veränderung vom Ausgangswert bis zum Ende der Behandlung in Prozent der Bewertungen im Zustand „Normal“ auf der Skala für das Ansprechen auf die Behandlung (TRS) I

Die Teilnehmer wurden alle 60 Minuten insgesamt 10 Mal für 1 bis 2 Minuten auf Video aufgezeichnet, während sie eine standardisierte Abfolge von motorischen Aufgaben durchführten: Ruhe, Fingerklopfen, schnelle abwechselnde Bewegungen der Hände, Aufstehen aus Stuhl und Gang, einschließlich Bestätigung der posturalen Stabilität. Basierend auf diesen Videoaufzeichnungen bewertete ein aus 3 Neurologen bestehendes Videobewertungskomitee einzeln die folgende Videobewertungs- und Behandlungsreaktionsskala (TRS) unter verblindeten Bedingungen: Fingerklopfen, schnelle abwechselnde Bewegung der Hände, Aufstehen aus dem Stuhl, Gangart, Bradykinesie des Körpers und Hypokinesie , Dyskinesie. Der Durchschnitt der Bewertungen der Neurologen wurde als Prozentsatz der Bewertungen im „Normal“-Zustand (dh „leicht AUS“ bis „EIN mit leichter Dyskinesie“) auf dem TRS I (insgesamt 10 Bewertungen pro Tag) berechnet.

Mittlere Veränderung vom Ausgangswert bis zum Ende der Behandlung in Prozent der Bewertungen in den Zuständen „AUS“ und „Dyskinesie“ auf dem TRS I und den Zuständen „Normal“, „AUS“ und „Dyskinesie“ auf dem TRS II

Die Teilnehmer wurden alle 60 Minuten insgesamt 10 Mal für 1 bis 2 Minuten auf Video aufgezeichnet, während sie eine standardisierte Abfolge von motorischen Aufgaben durchführten: Ruhe, Fingerklopfen, schnelle abwechselnde Bewegungen der Hände, Aufstehen aus Stuhl und Gang, einschließlich Bestätigung der posturalen Stabilität. Basierend auf diesen Videoaufzeichnungen bewertete ein aus 3 Neurologen bestehendes Videobewertungskomitee einzeln die folgende Videobewertung und TRS unter verblindeten Bedingungen: Fingerklopfen, schnelle alternierende Bewegungen der Hände, Aufstehen aus dem Stuhl, Gang, Bradykinesie und Hypokinesie des Körpers, Dyskinesie für TRS I , mit dem Zusatz von Tremor in Ruhe und posturaler Stabilität für TRS II. Der Durchschnitt der Bewertungen der 3 Neurologen wurde als Prozentsatz der Bewertungen im Zustand „Normal“ (d. h. „leicht AUS“ bis „EIN mit leichter Dyskinesie“), dem Zustand „Aus“ („mäßig AUS“ bis „schwer“) berechnet OFF") und den Zustand "Dyskinesie" ("ON mit mäßiger Dyskinesie" bis "ON mit schwerer Dyskinesie") auf dem TRS I oder II.

Änderung vom Ausgangswert bis zum Ende der Behandlung in der Beurteilung des Parkinson-Tagebuchs

Für jede halbe Stunde an 3 aufeinanderfolgenden Tagen vor jeder Bewertung des Tagebuchs führten die Teilnehmer (und/oder ihre Betreuer) in den folgenden 5 Klassen ein Tagebuch ein, unabhängig davon, ob sie schliefen, sich im EIN-Motorzustand oder im AUS-Motorzustand befanden : eingeschlafen, AUS, EIN (keine Dyskinesie [D]), EIN mit nicht störender Dyskinesie (NTD), EIN mit störender Dyskinesie (TD). Die ON-Zeit ist, wenn die PD-Symptome durch das Medikament gut kontrolliert werden. Die OFF-Zeit ist, wenn die PD-Symptome nicht ausreichend durch das Medikament kontrolliert werden. Dyskinetische Zeit ist Zeit mit unwillkürlicher Muskelbewegung. Die EIN- oder AUS-Zeiten wurden als Durchschnitt von 3 täglichen Zeiten aus den Tagebüchern berechnet. w/o = ohne, w/ = mit

Baseline und Endpunkt (Ende der Behandlung) Video-Scoring von Items der Unified Parkinson's Disease Rating Scale (UPDRS) und Dyskinesie

Die Teilnehmer wurden alle 60 Minuten insgesamt 10 Mal für 1 bis 2 Minuten auf Video aufgezeichnet, während sie eine standardisierte Abfolge motorischer Aufgaben durchführten. Auf der Grundlage dieser Videoaufzeichnungen bewertete ein aus 3 Neurologen bestehendes Videoauswertungskomitee das Video einzeln unter verblindeten Bedingungen anhand der folgenden Beurteilungen: Tremor im Ruhezustand (UPDRS-Element Nr. 20), Fingerklopfen (UPDRS Nr. 23), schnelle abwechselnde Bewegung der Hände ( UPDRS Nr. 25), Aufstehen vom Stuhl (UPDRS Nr. 27), Gangart (UPDRS Nr. 29), Haltungsstabilität (UPDRS Nr. 30), Bradykinesie und Hypokinesie des Körpers (UPDRS Nr. 31) und Dyskinesie (bewertet mit der Goetz-Dyskinesie-Bewertungsskala) . Der UPDRS-Score ist die Summe der Antworten auf einzelne Fragen, die jeweils auf einer 5-Punkte-Skala (0-4) gemessen werden, wobei höhere Scores mit mehr Behinderung verbunden sind. Die Goetz Dyskinesia Rating Scale ist eine 5-Punkte-Skala für den Schweregrad von Dyskinesien, von 0 (nicht vorhanden) bis 4 (heftige Dyskinesien).

Mittlere Veränderung von der Baseline bis zum Ende der Behandlung in den UPDRS-Gesamtscores und Teilscores

Der UPDRS ist ein von Prüfärzten verwendetes Bewertungsinstrument, um den Längsverlauf der Parkinson-Krankheit zu verfolgen. Die Gesamtpunktzahl ist die Summe der Antworten auf die 31 Fragen (44 Antworten), die die Teile I-III der Skala umfassen. Die Gesamtpunktzahl reicht von 0-176, wobei 176 die schlimmste (vollständige) Behinderung und 0 keine Behinderung darstellt. Die Punktzahl von Teil I ist die Summe der Antworten auf die 4 Fragen zu Mentation, Verhalten und Stimmung und reicht von 0-16. Die Punktzahl von Teil II ist die Summe der Antworten auf die 13 Fragen zu den Aktivitäten des täglichen Lebens und reicht von 0-52. Die Punktzahl von Teil III ist die Summe der 27 Antworten in Bezug auf die motorische Prüfung und reicht von 0-108. Die Teil-IV-Punktzahl ist die Summe der Antworten auf die 11 Fragen zu Therapiekomplikationen und reicht von 0-23. Der Dyskinesie-Subscore von Teil IV reicht von 0–12. Für jeden Teil des UPDRS sind höhere Werte mit mehr Behinderung verbunden.

Veränderung vom Ausgangswert bis zum Ende der Behandlung in der japanischen Version des Parkinson-Fragebogens 39 (PDQ-39) Gesamtpunktzahl und Bereichspunktzahl

Der PDQ-39 ist ein selbst auszufüllender Fragebogen, der 39 Items umfasst, die 8 Bereiche der Gesundheit von Parkinson-Patienten ansprechen, darunter Mobilität, Aktivitäten des täglichen Lebens, emotionales Wohlbefinden, Stigmatisierung, soziale Unterstützung, Kognition, Kommunikation und körperliches Unbehagen. sowie eine zusammenfassende Index-Gesamtpunktzahl. Die Werte liegen jeweils auf einer Skala von 0 bis 100, wobei niedrigere Werte einen besser wahrgenommenen Gesundheitszustand anzeigen. Höhere Werte sind durchweg mit den schwereren Symptomen der Krankheit wie Tremor und Steifheit verbunden.

Modifizierte Stadieneinteilung nach Hoehn und Yahr zu Beginn und am Ende der Behandlung

ON- und OFF-Zustände der Teilnehmer, eingeteilt gemäß den modifizierten Hoehn- und Yahr-Kriterien, einer 8-Punkte-Skala für die Einstufung: 0, keine Anzeichen einer Krankheit; 1, einseitige Krankheit; 1,5, einseitige plus axiale Beteiligung; 2, bilaterale Krankheit; 2.5, leichte bilaterale Erkrankung; 3, leichte bis mittelschwere bilaterale Erkrankung; 4, schwere Behinderung; und 5, an den Rollstuhl gefesselt oder bettlägerig ohne Hilfe. Die ON-Zeit ist, wenn die PD-Symptome durch das Medikament gut kontrolliert werden. Die OFF-Zeit ist, wenn die PD-Symptome nicht ausreichend durch das Medikament kontrolliert werden.

Schwab und England Aktivitäten der täglichen Lebensskala zu Beginn und am Ende der Behandlung

Die Schwab-England-Skala wurde verwendet, um die Aktivitäten des Probanden des täglichen Lebens zu bewerten, indem der prozentuale Wert zwischen vollständiger Unabhängigkeit (100 %) und vollständiger Abhängigkeit (10 %) aufgezeichnet wurde.

Klinischer Gesamteindruck – Schweregrad (CGI-S)-Score zu Studienbeginn und Klinischer Gesamteindruck – Verbesserungs-Score (CGI-I) zu Studienbeginn und am Ende der Behandlung

Der CGI-S ist eine globale Bewertung der aktuellen Symptomatologie und der Auswirkungen der Krankheit auf die Funktionsfähigkeit durch den Ermittler. Die Bewertungen des CGI-S lauten wie folgt: normal, grenzwertig krank, leicht krank, mäßig krank, deutlich krank, schwer krank und unter den extremsten krank. Der CGI-I ist eine globale Bewertung der Veränderung des klinischen Status seit Beginn der Behandlung durch den Prüfarzt. Die CGI-I-Bewertungen sind wie folgt: sehr viel verbessert, viel verbessert, minimal verbessert, keine Änderung, minimal schlechter, viel schlechter, sehr viel schlechter.

Zeit bis zum Erreichen der maximalen Plasmakonzentration (Tmax) nach Verabreichung von oralen Levodopa/Carbidopa (L/C)-Tabletten und intrajejunaler Verabreichung von ABT-SLV187

Tmax von Levodopa, Carbidopa und seinem Metaboliten 3-O-Methyldopa (3-OMD) nach Verabreichung von oralen L/C-Tabletten und intrajejunaler Verabreichung von ABT-SLV187.

Maximale Plasmakonzentration (Cmax), durchschnittliche Plasmakonzentration (Cavg), minimale Plasmakonzentration (Cmin) und Cmin innerhalb von 2 und 12 Stunden (Cmin [2-12 Stunden]) nach Verabreichung von oralen L/C-Tabletten und intrajejunaler Verabreichung von ABT-SLV187

Cmax, Cavg, Cmin und Cmin (2–12 Stunden) von Levodopa, Carbidopa und 3-OMD nach Verabreichung der oralen L/C-Tabletten (Tag –1) und intrajejunale Verabreichung von ABT-SLV187 (Tag 21) . Die Cmin-Werte für Levodopa und Carbidopa während der 16-stündigen Infusion wurden entweder zum Zeitpunkt 0 oder 15 min nach Beginn der Infusion beobachtet und waren das Ergebnis einer Arzneimittelauswaschung vor Beginn der Infusion.

Die Fläche unter der Konzentrations-Zeit-Kurve von 0 bis 12 und 0 bis 16 Stunden (AUC0–12, AUC0–16) nach Verabreichung von oralen L/C-Tabletten und intrajejunaler Verabreichung von ABT-SLV187

AUC0–12 und AUC0–16 von Levodopa, Carbidopa und 3-OMD nach Verabreichung der oralen L/C-Tabletten (Tag –1) und intrajejunale Verabreichung von ABT-SLV187 (Tag 21).

AUC0-12/Dose0-12, AUC0-16/Dose0-16 nach Verabreichung von oralen L/C-Tabletten und intrajejunaler Verabreichung von ABT-SLV187

AUC0–12/Dosis0–12 von Levodopa, Carbidopa und 3-OMD nach Verabreichung der oralen L/C-Tabletten (Tag –1) und intrajejunale Verabreichung von ABT-SLV187 (Tag 21). AUC0–16/Dosis0–16 von Levodopa, Carbidopa und 3-OMD nach intrajejunaler Verabreichung von ABT-SLV187 (Tag 21).

Schwankungsgrad (2–12 Stunden) nach Verabreichung von oralen L/C-Tabletten und intrajejunaler Verabreichung von ABT-SLV187

Schwankungsgrad (berechnet als [Cmax – Cmin] / Cavg)) von Levodopa, Carbidopa und 3-OMD nach Verabreichung der oralen L/C-Tabletten (Tag –1) und intrajejunaler Verabreichung von ABT-SLV187 (Tag 21 ).

Verhältnis von Metabolit 3-OMD zu Levodopa (M/P [AUC0-12]) nach Verabreichung von oralen L/C-Tabletten und intrajejunaler Verabreichung von ABT-SLV187

M/P (AUC0–12) nach Verabreichung der oralen L/C-Tabletten (Tag –1) und intrajejunale Verabreichung von ABT-SLV187 (Tag 21).

Anzahl der Teilnehmer mit Produktqualitätsbeschwerden (PQC) während des ABT-SLV187-Behandlungszeitraums