Badanie bezpieczeństwa, tolerancji, farmakokinetyki i skuteczności ABT-SLV187 u pacjentów z zaawansowaną chorobą Parkinsona

Eksperymentalny: Żel jelitowy lewodopa-karbidopa

Lek: ABT-SLV187

Inne nazwy:

• DUOPA™ (zawiesina dojelitowa z karbidopą i lewodopą)
• DUODOPA®
• Żel jelitowy lewodopa-karbidopa (LCIG)

Lek: Doustna lewodopa/karbidopa

Tablet; zawiera 100 mg lewodopy i 10 mg karbidopy

Urządzenie: Pompa infuzyjna: Pompa CADD-Legacy® 1400

Ogólna pompa infuzyjna, wyprodukowana przez Smiths Medical (USA)

Urządzenie: NJ-Tube: Silikonowa rurka ED

Urządzenie służące do dostarczania substancji odżywczych/leków do żołądka/jelita lub do odsysania płynu żołądkowego, wyprodukowane przez firmę Create Medic Co., Ltd. (Japonia)

Urządzenie: Adapter: Adapter Hakko

Zestaw akcesoriów do zestawu do infuzji płynów, składający się z nasadek, łączników, adapterów itp., wyprodukowany przez firmę Hakko Medical (Japonia)

Liczba uczestników ze zdarzeniami niepożądanymi (AE), poważnymi zdarzeniami niepożądanymi (SAE) i zdarzeniami niepożądanymi prowadzącymi do przerwania leczenia w okresie wstępnym

AE: każde niepożądane zdarzenie medyczne u uczestnika, które niekoniecznie ma związek przyczynowy z tym leczeniem. SAE: zdarzenie, które powoduje śmierć pacjenta, zagraża życiu, skutkuje hospitalizacją lub przedłużeniem hospitalizacji, jest wadą wrodzoną, skutkuje trwałą lub znaczną niepełnosprawnością/niesprawnością lub innym ważnym zdarzeniem medycznym. Ciężkość oceniono jako łagodną, ​​umiarkowaną lub ciężką. AE o szczególnym znaczeniu obejmowały: zaburzenia żołądkowo-jelitowe związane z urządzeniem; zgony z przyczyn sercowo-naczyniowych; aspiracja, w tym zachłystowe zapalenie płuc; rozpoznanie polineuropatii obwodowej (typu aksonalnego, demielinizacyjnego lub mieszanego); możliwe objawy polineuropatii obwodowej; klinicznie istotna utrata masy ciała. „AE co najmniej prawdopodobnie powiązane” definiuje się jako te, które zostały ocenione przez badacza jako prawdopodobnie powiązane lub prawdopodobnie powiązane.

Liczba uczestników z AE, SAE i AE prowadzącymi do przerwania leczenia w okresie leczenia ABT-SLV187

AE: każde niepożądane zdarzenie medyczne u uczestnika, które niekoniecznie ma związek przyczynowy z tym leczeniem. SAE: zdarzenie, które powoduje śmierć pacjenta, zagraża życiu, skutkuje hospitalizacją lub przedłużeniem hospitalizacji, jest wadą wrodzoną, skutkuje trwałą lub znaczną niepełnosprawnością/niesprawnością lub innym ważnym zdarzeniem medycznym. Ciężkość oceniono jako łagodną, ​​umiarkowaną lub ciężką. AE o szczególnym znaczeniu obejmowały: zaburzenia żołądkowo-jelitowe związane z urządzeniem; zgony z przyczyn sercowo-naczyniowych; aspiracja, w tym zachłystowe zapalenie płuc; rozpoznanie polineuropatii obwodowej (typu aksonalnego, demielinizacyjnego lub mieszanego); możliwe objawy polineuropatii obwodowej; klinicznie istotna utrata masy ciała. „AE co najmniej prawdopodobnie powiązane” definiuje się jako te, które zostały ocenione przez badacza jako prawdopodobnie powiązane lub prawdopodobnie powiązane.

Liczba uczestników z potencjalnie istotnymi klinicznie (PCS) wynikami hematologicznymi w okresie leczenia ABT-SLV187

M=mężczyzna, F=kobieta, MCV=średnia objętość krwinki, MCH=średnia hemoglobina w krwince, MCHC=średnie stężenie hemoglobiny w krwince.

Liczba uczestników z wynikami biochemii krwi PCS w okresie leczenia ABT-SLV187

M=męski, F=żeński, γ-GTP=gamma-glutamylotranspeptydaza.

Liczba uczestników z wartościami PCS w specjalnych parametrach laboratoryjnych w okresie leczenia ABT-SLV187

M=mężczyzna, F=kobieta

Liczba uczestników z potencjalnie klinicznie istotnymi wynikami badania moczu w okresie leczenia ABT-SLV187

Liczba uczestników z potencjalnie istotnymi klinicznie (PCS) wynikami funkcji życiowych w okresie leczenia ABT-SLV187

↓=spadek, ↑=wzrost, BL=linia bazowa, temp.=temperatura, SBP=skurczowe ciśnienie krwi, Sup.=leżący, Sta.=stojący, DBP=rozkurczowe ciśnienie krwi.

Liczba uczestników z potencjalnie istotnymi klinicznie wynikami elektrokardiogramu (EKG) z 12 odprowadzeń w okresie leczenia ABT-SLV187

Wysokie, potencjalnie istotne klinicznie wartości odstępu QT (QTcB) Bazetta skorygowanego o częstość akcji serca wynosiły: 450 ms dla mężczyzn / 470 ms dla kobiet.

Średnia zmiana od punktu początkowego do końca leczenia w procentach ocen w stanie „normalnym” w skali odpowiedzi na leczenie (TRS) I

Uczestników nagrywano łącznie 10 razy przez 1 do 2 minut co 60 minut podczas wykonywania znormalizowanej sekwencji zadań motorycznych: odpoczynek, stukanie palcami, szybki naprzemienny ruch rąk, wstawanie z krzesła i chodu, w tym potwierdzenie stabilności postawy. Na podstawie tych nagrań wideo komisja oceny wideo składająca się z 3 neurologów indywidualnie oceniła następującą Skalę oceny wideo i odpowiedzi na leczenie (TRS) w warunkach zaślepienia: stukanie palcami, szybki naprzemienny ruch rąk, wstawanie z krzesła, chód, spowolnienie ruchu ciała i hipokineza , Dyskineza. Średnia ocen neurologów została obliczona jako procent ocen w stanie „Normalnym” (tj. od „łagodnego WYŁĄCZENIA” do „WŁĄCZENIA z łagodną dyskinezą”) na TRS I (łącznie 10 ocen dziennie).

Średnia zmiana od punktu początkowego do końca leczenia w procentach ocen w stanach „OFF” i „Dyskineza” w TRS I oraz w stanach „normalny”, „OFF” i „Dyskineza” w TRS II

Uczestników nagrywano łącznie 10 razy przez 1 do 2 minut co 60 minut podczas wykonywania znormalizowanej sekwencji zadań motorycznych: odpoczynek, stukanie palcami, szybki naprzemienny ruch rąk, wstawanie z krzesła i chodu, w tym potwierdzenie stabilności postawy. Na podstawie tych nagrań wideo komisja oceny wideo składająca się z 3 neurologów indywidualnie oceniła następujące wideooceny i TRS w warunkach zaślepienia: stukanie palcami, szybki naprzemienny ruch rąk, wstawanie z krzesła, chód, spowolnienie ruchowe i hipokineza ciała, dyskineza dla TRS I , z dodatkiem drżenia spoczynkowego i stabilności posturalnej dla TRS II. Średnia z ocen 3 neurologów została obliczona jako procent ocen w stanie „Normalnym” (tj. „łagodne WYŁĄCZENIE” do „WŁĄCZENIE z łagodną dyskinezą”), OFF”) i stan „Dyskinezy” („ON z umiarkowaną dyskinezą” do „ON z ciężką dyskinezą”) na TRS I lub II.

Zmiana od punktu początkowego do końca leczenia w ocenie dzienniczka choroby Parkinsona

Dla każdego półgodzinnego okresu w ciągu 3 kolejnych dni przed każdą oceną dzienniczka, uczestnicy (i/lub ich opiekunowie) prowadzili dzienniczek niezależnie od tego, czy spali, czy byli w stanie motorycznym ON, czy w stanie motorycznym OFF w kolejnych 5 stopniach : sen, OFF, ON (bez dyskinez [D]), ON z dyskinezami nieuciążliwymi (NTD), ON z dyskinezami kłopotliwymi (TD). Czas WŁĄCZENIA jest wtedy, gdy objawy PD są dobrze kontrolowane przez lek. Czas OFF to czas, w którym objawy PD nie są odpowiednio kontrolowane przez lek. Czas dyskinetyczny to czas z mimowolnymi ruchami mięśni. Czasy WŁĄCZENIA lub WYŁĄCZENIA obliczono jako średnią z 3 czasów dziennych z dzienniczków. w/o = bez, w/ = z

Punktacja wyjściowa i punkt końcowy (koniec leczenia) Punktacja wideo elementów ujednoliconej skali oceny choroby Parkinsona (UPDRS) i dyskinezy

Uczestnicy byli nagrywani wideo łącznie 10 razy przez 1 do 2 minut co 60 minut podczas wykonywania znormalizowanej sekwencji zadań motorycznych. Na podstawie tych nagrań wideo komisja oceny wideo składająca się z 3 neurologów indywidualnie oceniła wideo w warunkach zaślepienia, stosując następujące oceny: drżenie spoczynkowe (pozycja UPDRS nr 20), stukanie palcami (UPDRS nr 23), szybkie naprzemienne ruchy rąk ( UPDRS nr 25), wstawanie z krzesła (UPDRS nr 27), chód (UPDRS nr 29), stabilność postawy (UPDRS nr 30), bradykinezja i hipokineza ciała (UPDRS nr 31) oraz dyskineza (oceniane za pomocą Skali Oceny Dyskinezy Goetza) . Wynik UPDRS jest sumą odpowiedzi na poszczególne pytania, z których każde jest mierzone w 5-punktowej skali (0-4), przy czym wyższe wyniki wiążą się z większą niepełnosprawnością. Skala oceny dyskinezy Goetza to 5-stopniowa skala nasilenia dyskinez, od 0 (brak) do 4 (gwałtowne dyskinezy).

Średnia zmiana od punktu początkowego do końca leczenia w całkowitych wynikach i wynikach cząstkowych UPDRS

UPDRS jest używanym przez badaczy narzędziem oceny do śledzenia podłużnego przebiegu choroby Parkinsona. Wynik całkowity jest sumą odpowiedzi na 31 pytań (44 odpowiedzi), które składają się na części I-III skali. Całkowity wynik mieści się w zakresie od 0 do 176, przy czym 176 oznacza najgorszą (całkowitą) niepełnosprawność, a 0 brak niepełnosprawności. Wynik Części I jest sumą odpowiedzi na 4 pytania dotyczące Umysłu, Zachowania i Nastroju i mieści się w przedziale od 0 do 16. Wynik Części II jest sumą odpowiedzi na 13 pytań związanych z Czynnościami Życia Codziennego i waha się od 0-52. Wynik części III jest sumą 27 odpowiedzi związanych z badaniem motorycznym i mieści się w przedziale od 0-108. Wynik Części IV jest sumą odpowiedzi na 11 pytań dotyczących Powikłania Terapii i mieści się w przedziale od 0-23. Podwynik dyskinezy w części IV mieści się w zakresie od 0-12. Dla każdej części UPDRS wyższe wyniki są związane z większą niepełnosprawnością.

Zmiana od punktu początkowego do końca leczenia w japońskiej wersji kwestionariusza choroby Parkinsona 39 (PDQ-39) Łączny wynik i wyniki domeny

PDQ-39 to kwestionariusz do samodzielnego wypełniania, który zawiera 39 pozycji dotyczących 8 dziedzin zdrowia pacjentów z chorobą Parkinsona, w tym mobilności, czynności życia codziennego, dobrostanu emocjonalnego, piętna, wsparcia społecznego, funkcji poznawczych, komunikacji i dyskomfortu cielesnego, jak również całkowity wynik indeksu podsumowującego. Wyniki dla każdego są w skali od 0 do 100, gdzie niższe wyniki wskazują na lepszy postrzegany stan zdrowia. Wyższe wyniki są konsekwentnie związane z cięższymi objawami choroby, takimi jak drżenie i sztywność.

Zmodyfikowana ocena stopnia zaawansowania wg Hoehna i Yahra na początku i na końcu leczenia

Stany włączenia i wyłączenia uczestnika według zmodyfikowanych kryteriów Hoehna i Yahra, 8-punktowa skala oceny stopnia zaawansowania: 0, brak oznak choroby; 1, choroba jednostronna; 1,5, Jednostronne i osiowe zajęcie; 2, choroba obustronna; 2,5 Łagodna choroba obustronna; 3, łagodna do umiarkowanej choroba obustronna; 4, ciężka niepełnosprawność; i 5, Przykuty do wózka inwalidzkiego lub przykuty do łóżka, chyba że ma pomoc. Czas WŁĄCZENIA jest wtedy, gdy objawy PD są dobrze kontrolowane przez lek. Czas OFF to czas, w którym objawy PD nie są odpowiednio kontrolowane przez lek.

Schwab i Anglia Skala czynności życia codziennego na początku i na końcu leczenia

Skala Schwaba i England została wykorzystana do oceny codziennych czynności osoby badanej poprzez zapisanie wyniku procentowego, w zakresie od całkowitej niezależności (100%) do całkowitej zależności (10%).

Całkowity obraz kliniczny — punktacja ciężkości (CGI-S) na początku leczenia i ogólny wynik klinicznego wrażenia — poprawa (CGI-I) na początku leczenia i na końcu leczenia

CGI-S to całościowa ocena przez Badacza aktualnej symptomatologii i wpływu choroby na funkcjonowanie. Oceny CGI-S są następujące: normalny, na granicy choroby, lekko chory, umiarkowanie chory, znacznie chory, ciężko chory i wśród najbardziej skrajnie chorych. CGI-I to całościowa ocena przez Badacza zmiany stanu klinicznego od rozpoczęcia leczenia. Oceny CGI-I są następujące: bardzo dużo lepsze, dużo lepsze, minimalnie lepsze, bez zmian, minimalnie gorzej, dużo gorzej, bardzo dużo gorzej.

Czas do osiągnięcia maksymalnego stężenia w osoczu (Tmax) po podaniu doustnym tabletek lewodopy/karbidopy (L/C) i dojelitowym podaniu ABT-SLV187

Tmax lewodopy, karbidopy i jej metabolitu 3-O-metylodopy (3-OMD) po podaniu doustnym tabletek L/C i dojelitowym podaniu ABT-SLV187.

Maksymalne stężenie w osoczu (Cmax), średnie stężenie w osoczu (Cavg), minimalne stężenie w osoczu (Cmin) i Cmin w ciągu 2 i 12 godzin (Cmin [2-12 godzin]) po podaniu doustnym tabletek L/C i podaniu dojelitowym ABT-SLV187

Cmax, Cavg, Cmin i Cmin (2-12 godzin) lewodopy, karbidopy i 3-OMD po podaniu doustnym tabletek L/C (dzień -1) i dojelitowym podaniu ABT-SLV187 (dzień 21) . Wartości Cmin dla lewodopy i karbidopy podczas 16 godzin wlewu obserwowano w czasie 0 lub 15 min po rozpoczęciu wlewu i były wynikiem wypłukiwania leku przed rozpoczęciem wlewu.

Pole pod krzywą stężenie-czas od 0 do 12 i od 0 do 16 godzin (AUC0-12, AUC0-16) po podaniu doustnym tabletek L/C i dojelitowym podaniu ABT-SLV187

AUC0-12 i AUC0-16 lewodopy, karbidopy i 3-OMD po podaniu doustnym tabletek L/C (dzień -1) i dojelitowym podaniu ABT-SLV187 (dzień 21).

AUC0-12/dawka0-12, AUC0-16/dawka0-16 po podaniu doustnym tabletek L/C i dojelitowym podaniu ABT-SLV187

AUC0-12/dawka0-12 lewodopy, karbidopy i 3-OMD po podaniu doustnym tabletek L/C (dzień -1) i dojelitowym podaniu ABT-SLV187 (dzień 21). AUC0-16/dawka0-16 lewodopy, karbidopy i 3-OMD po podaniu ABT-SLV187 do jelita czczego (dzień 21).

Stopień fluktuacji (2-12 godzin) po podaniu doustnym tabletek L/C i dojelitowym podaniu ABT-SLV187

Stopień fluktuacji (obliczony jako [Cmax - Cmin] / Cavg)) lewodopy, karbidopy i 3-OMD po podaniu doustnym tabletek L/C (dzień -1) i dojelitowym podaniu ABT-SLV187 (dzień 21) ).

Stosunek metabolitu 3-OMD do lewodopy (M/P [AUC0-12]) po podaniu doustnym tabletek L/C i dojelitowym podaniu ABT-SLV187

M/P (AUC0-12) po podaniu doustnym tabletek L/C (dzień -1) i dojelitowym podaniu ABT-SLV187 (dzień 21).

Liczba uczestników z reklamacjami jakości produktu (PQC) w okresie leczenia ABT-SLV187