Étude de l'innocuité, de la tolérabilité, de la pharmacocinétique et de l'efficacité d'ABT-SLV187 chez des sujets atteints de la maladie de Parkinson à un stade avancé

Expérimental: Gel intestinal lévodopa-carbidopa

Médicament: ABT-SLV187

Autres noms:

• DUOPA™ (suspension entérale de carbidopa et de lévodopa)
• DUODOPA®
• Gel intestinal de lévodopa-carbidopa (LCIG)

Médicament: Lévodopa/Carbidopa orale

Tablette; contient 100 mg de lévodopa et 10 mg de carbidopa

Dispositif: Pompe à perfusion : pompe CADD-Legacy® 1400

Pompe à perfusion générale, fabriquée par Smiths Medical (États-Unis)

Dispositif: Tube NJ : Tube ED en silicone

Dispositif utilisé pour administrer des nutriments/médicaments à l'estomac/aux intestins ou pour aspirer le liquide gastrique, fabriqué par Create Medic Co., Ltd. (Japon)

Dispositif: Adaptateur : Adaptateur Hakko

Ensemble d'accessoires pour ensemble de perfusion de liquide, composé de capuchons, de connecteurs et d'adaptateurs, etc., fabriqué par Hakko Medical (Japon)

Nombre de participants présentant des événements indésirables (EI), des EI graves (EIG) et des EI entraînant l'arrêt pendant la période de rodage

EI : tout événement médical fâcheux chez un participant qui n'a pas nécessairement de lien de causalité avec ce traitement. EIG : un événement qui entraîne la mort d'un sujet, met la vie en danger, entraîne une hospitalisation ou une prolongation de l'hospitalisation, est une anomalie congénitale, entraîne une invalidité/incapacité persistante ou importante, ou tout autre événement médical important. La gravité a été évaluée comme légère, modérée ou sévère. Les EI d'intérêt particulier comprenaient : les troubles gastro-intestinaux associés au dispositif ; décès cardiovasculaires; aspiration, y compris pneumonie par aspiration ; un diagnostic de polyneuropathie périphérique (type axonale, démyélinisante ou mixte) ; symptômes possibles de polyneuropathie périphérique; perte de poids cliniquement significative. Les « EI au moins possiblement liés » sont définis comme ceux qui ont été évalués par l'investigateur comme étant probablement liés ou possiblement liés.

Nombre de participants présentant des EI, des EIG et des EI entraînant l'arrêt pendant la période de traitement ABT-SLV187

EI : tout événement médical fâcheux chez un participant qui n'a pas nécessairement de lien de causalité avec ce traitement. EIG : un événement qui entraîne la mort d'un sujet, met la vie en danger, entraîne une hospitalisation ou une prolongation de l'hospitalisation, est une anomalie congénitale, entraîne une invalidité/incapacité persistante ou importante, ou tout autre événement médical important. La gravité a été évaluée comme légère, modérée ou sévère. Les EI d'intérêt particulier comprenaient : les troubles gastro-intestinaux associés au dispositif ; décès cardiovasculaires; aspiration, y compris pneumonie par aspiration ; un diagnostic de polyneuropathie périphérique (type axonale, démyélinisante ou mixte) ; symptômes possibles de polyneuropathie périphérique; perte de poids cliniquement significative. Les « EI au moins possiblement liés » sont définis comme ceux qui ont été évalués par l'investigateur comme étant probablement liés ou possiblement liés.

Nombre de participants avec des résultats hématologiques potentiellement significatifs sur le plan clinique (PCS) pendant la période de traitement ABT-SLV187

M=homme, F=femme, MCV=volume corpusculaire moyen, MCH=hémoglobine corpusculaire moyenne, MCHC=concentration corpusculaire moyenne d'hémoglobine.

Nombre de participants avec des résultats de biochimie sanguine PCS pendant la période de traitement ABT-SLV187

M = mâle, F = femelle, γ-GTP = gamma-glutamyl transpeptidase.

Nombre de participants avec des valeurs PCS dans des paramètres de laboratoire spéciaux pendant la période de traitement ABT-SLV187

M=homme, F=femme

Nombre de participants avec des résultats d'analyse d'urine potentiellement significatifs sur le plan clinique pendant la période de traitement ABT-SLV187

Nombre de participants avec des résultats de signes vitaux potentiellement significatifs sur le plan clinique (PCS) pendant la période de traitement ABT-SLV187

↓=diminution, ↑=augmentation, BL=ligne de base, temp.=température, PAS=pression artérielle systolique, Sup.=décubitus dorsal, Sta.=debout, DBP=pression artérielle diastolique.

Nombre de participants avec des résultats d'électrocardiogramme (ECG) à 12 dérivations potentiellement cliniquement significatifs pendant la période de traitement ABT-SLV187

Les valeurs élevées potentiellement cliniquement significatives de l'intervalle QT corrigé de la fréquence cardiaque de Bazett (QTcB) étaient : 450 msec pour les hommes / 470 msec pour les femmes.

Changement moyen de la ligne de base à la fin du traitement en pourcentage d'évaluations à l'état « normal » sur l'échelle de réponse au traitement (TRS) I

Les participants ont été enregistrés sur vidéo un total de 10 fois pendant 1 à 2 minutes toutes les 60 minutes tout en effectuant une séquence standardisée de tâches motrices : repos, tapotement des doigts, mouvement alterné rapide des mains, découlant de la chaise et de la marche, y compris la confirmation de la stabilité posturale. Sur la base de ces enregistrements vidéo, un comité d'évaluation vidéo composé de 3 neurologues a évalué individuellement l'échelle d'évaluation vidéo et de réponse au traitement (TRS) suivante dans des conditions en aveugle : tapotement des doigts, mouvement alterné rapide des mains, élévation de la chaise, démarche, bradykinésie corporelle et hypokinésie , Dyskinésie. La moyenne des évaluations des neurologues a été calculée en pourcentage des évaluations dans l'état "Normal" (c'est-à-dire, "léger OFF" à "ON avec dyskinésie légère") sur le TRS I (total de 10 évaluations par jour).

Changement moyen de la ligne de base à la fin du traitement en pourcentage des évaluations dans les états "OFF" et "Dyskinésie" sur le TRS I et les états "Normal", "OFF" et "Dyskinésie" sur le TRS II

Les participants ont été enregistrés sur vidéo un total de 10 fois pendant 1 à 2 minutes toutes les 60 minutes tout en effectuant une séquence standardisée de tâches motrices : repos, tapotement des doigts, mouvement alterné rapide des mains, découlant de la chaise et de la marche, y compris la confirmation de la stabilité posturale. Sur la base de ces enregistrements vidéo, un comité d'évaluation vidéo composé de 3 neurologues a évalué individuellement l'évaluation vidéo et le TRS suivants dans des conditions en aveugle : tapotement des doigts, mouvement alterné rapide des mains, sortie de la chaise, démarche, bradykinésie et hypokinésie corporelles, dyskinésie pour le TRS I , avec l'ajout du tremblement au repos et de la stabilité posturale pour TRS II. La moyenne des évaluations des 3 neurologues a été calculée en pourcentage des évaluations dans l'état « normal » (c'est-à-dire, « léger OFF » à « ON avec dyskinésie légère »), l'état « Off » (« modéré OFF » à « sévère OFF"), et l'état "Dyskinésie" ("ON avec dyskinésie modérée" à "ON avec dyskinésie sévère") sur le TRS I ou II.

Changement de la ligne de base à la fin du traitement dans l'évaluation du journal de la maladie de Parkinson

Pour chaque période d'une demi-heure pendant 3 jours consécutifs avant chaque évaluation du journal, les participants (et/ou leurs soignants) ont inscrit dans un journal s'ils étaient endormis, à l'état moteur ON ou à l'état moteur OFF dans les 5 niveaux suivants : endormi, OFF, ON (pas de dyskinésie [D]), ON avec dyskinésie non gênante (NTD), ON avec dyskinésie gênante (TD). Le temps ON correspond au moment où les symptômes de la MP sont bien contrôlés par le médicament. Le temps OFF correspond au moment où les symptômes de la MP ne sont pas suffisamment contrôlés par le médicament. Le temps dyskinétique est le temps avec mouvement musculaire involontaire. Les heures ON ou OFF ont été calculées comme la moyenne de 3 heures quotidiennes à partir des journaux. w/o = sans, w/ = avec

Notation vidéo initiale et finale (fin du traitement) des éléments de l'échelle d'évaluation unifiée de la maladie de Parkinson (UPDRS) et de la dyskinésie

Les participants ont été enregistrés sur vidéo un total de 10 fois pendant 1 à 2 minutes toutes les 60 minutes tout en effectuant une séquence standardisée de tâches motrices. Sur la base de ces enregistrements vidéo, un comité d'évaluation vidéo composé de 3 neurologues a évalué individuellement la vidéo en aveugle en utilisant les évaluations suivantes : tremblement au repos (élément UPDRS n° 20), tapotements des doigts (UPDRS n° 23), mouvement alterné rapide des mains ( UPDRS #25), Décollage de la chaise (UPDRS #27), Marche (UPDRS #29), Stabilité posturale (UPDRS #30), Bradykinésie et hypokinésie corporelles (UPDRS #31) et Dyskinésie (évaluée avec l'échelle d'évaluation de la dyskinésie de Goetz) . Le score UPDRS est la somme des réponses aux questions individuelles, chacune étant mesurée sur une échelle de 5 points (0-4), les scores les plus élevés étant associés à plus de handicap. L'échelle d'évaluation de la dyskinésie de Goetz est une échelle en 5 points de la sévérité des dyskinésies, de 0 (absente) à 4 (dyskinésies violentes).

Changement moyen entre le début et la fin du traitement des scores totaux et des sous-scores UPDRS

L'UPDRS est un outil d'évaluation utilisé par les chercheurs pour suivre l'évolution longitudinale de la maladie de Parkinson. Le score total est la somme des réponses aux 31 questions (44 réponses) qui composent les parties I à III de l'échelle. Le score total varie de 0 à 176, 176 représentant le pire handicap (total) et 0 aucun handicap. Le score de la partie I est la somme des réponses aux 4 questions liées à la mentalité, au comportement et à l'humeur, et varie de 0 à 16. Le score de la partie II est la somme des réponses aux 13 questions liées aux activités de la vie quotidienne et varie de 0 à 52. Le score de la partie III est la somme des 27 réponses liées à l'examen moteur et varie de 0 à 108. Le score de la partie IV est la somme des réponses aux 11 questions liées aux complications de la thérapie et varie de 0 à 23. Le sous-score de dyskinésie de la partie IV varie de 0 à 12. Pour chaque partie de l'UPDRS, des scores plus élevés sont associés à plus d'incapacité.

Changement de la ligne de base à la fin du traitement dans la version japonaise du questionnaire 39 sur la maladie de Parkinson (PDQ-39) Score total et scores de domaine

Le PDQ-39 est un questionnaire auto-administré qui comprend 39 items traitant de 8 domaines de santé chez les patients atteints de la maladie de Parkinson, notamment la mobilité, les activités de la vie quotidienne, le bien-être émotionnel, la stigmatisation, le soutien social, la cognition, la communication et l'inconfort corporel, ainsi qu'un score total de l'indice récapitulatif. Les scores pour chacun sont sur une échelle de 0 à 100, où les scores les plus faibles indiquent un meilleur état de santé perçu. Des scores plus élevés sont systématiquement associés aux symptômes les plus graves de la maladie tels que les tremblements et la raideur.

Mise en scène Hoehn et Yahr modifiée au départ et à la fin du traitement

États ON et OFF du participant mis en scène selon les critères Hoehn et Yahr modifiés, une échelle de 8 points pour la mise en scène : 0, aucun signe de maladie ; 1, maladie unilatérale ; 1,5, atteinte unilatérale et axiale ; 2, maladie bilatérale ; 2.5, maladie bilatérale bénigne ; 3, maladie bilatérale légère à modérée ; 4, Handicap grave ; et 5, en fauteuil roulant ou alité à moins d'être aidé. Le temps ON correspond au moment où les symptômes de la MP sont bien contrôlés par le médicament. Le temps OFF correspond au moment où les symptômes de la MP ne sont pas suffisamment contrôlés par le médicament.

Échelle des activités de la vie quotidienne de Schwab et d'Angleterre au départ et à la fin du traitement

L'échelle de Schwab et d'Angleterre a été utilisée pour évaluer les activités de la vie quotidienne du sujet en enregistrant le score en pourcentage, compris entre être complètement indépendant (100 %) et totalement dépendant (10 %).

Score d'impression globale clinique - Sévérité (CGI-S) au départ et score d'impression globale clinique - Amélioration (CGI-I) au départ et à la fin du traitement

Le CGI-S est une évaluation globale par l'investigateur de la symptomatologie actuelle et de l'impact de la maladie sur le fonctionnement. Les cotes du CGI-S sont les suivantes : normal, limite malade, légèrement malade, modérément malade, nettement malade, gravement malade et parmi les plus gravement malades. Le CGI-I est une évaluation globale par l'Investigateur de l'évolution de l'état clinique depuis le début du traitement. Les cotes CGI-I sont les suivantes : très nettement améliorée, très améliorée, peu améliorée, pas de changement, légèrement pire, bien pire, très bien pire.

Temps nécessaire pour atteindre la concentration plasmatique maximale (Tmax) après l'administration de comprimés oraux de lévodopa/carbidopa (L/C) et l'administration intra-jéjunale d'ABT-SLV187

Tmax de la lévodopa, de la carbidopa et de son métabolite 3-O-méthyldopa (3-OMD) après administration de comprimés oraux de L/C et administration intra-jéjunale d'ABT-SLV187.

Concentration plasmatique maximale (Cmax), concentration plasmatique moyenne (Cavg), concentration plasmatique minimale (Cmin) et Cmin dans les 2 et 12 heures (Cmin [2-12 heures]) après administration de comprimés oraux de L/C et administration intra-jéjunale de ABT-SLV187

Cmax, Cavg, Cmin et Cmin (2-12 heures) de la lévodopa, de la carbidopa et du 3-OMD après l'administration des comprimés oraux de L/C (jour -1) et l'administration intra-jéjunale d'ABT-SLV187 (jour 21) . Les valeurs de Cmin pour la lévodopa et la carbidopa pendant les 16 heures de perfusion ont été observées au temps 0 ou 15 min après le début de la perfusion et résultaient de l'élimination du médicament avant l'établissement de la perfusion.

L'aire sous la courbe concentrations-temps de 0 à 12 et de 0 à 16 heures (AUC0-12, AUC0-16) après l'administration de comprimés L/C oraux et l'administration intra-jéjunale d'ABT-SLV187

ASC0-12 et ASC0-16 de la lévodopa, de la carbidopa et de la 3-OMD après administration des comprimés oraux de L/C (jour -1) et administration intra-jéjunale d'ABT-SLV187 (jour 21).

AUC0-12/Dose0-12, AUC0-16/Dose0-16 après administration de comprimés L/C oraux et administration intra-jéjunale d'ABT-SLV187

ASC0-12/Dose0-12 de la lévodopa, de la carbidopa et de la 3-OMD après administration des comprimés oraux de L/C (jour -1) et administration intra-jéjunale d'ABT-SLV187 (jour 21). ASC0-16/Dose0-16 de la lévodopa, de la carbidopa et de la 3-OMD après l'administration intra-jéjunale d'ABT-SLV187 (jour 21).

Degré de fluctuation (2 à 12 heures) après l'administration de comprimés L/C oraux et l'administration intra-jéjunale d'ABT-SLV187

Degré de fluctuation (calculé en tant que [Cmax - Cmin] / Cavg)) de la lévodopa, de la carbidopa et de la 3-OMD après l'administration des comprimés oraux de L/C (jour -1) et l'administration intra-jéjunale d'ABT-SLV187 (jour 21 ).

Rapport du métabolite 3-OMD à la lévodopa (M/P [AUC0-12]) après administration de comprimés oraux de L/C et administration intra-jéjunale d'ABT-SLV187

M/P (AUC0-12) après administration des comprimés oraux de L/C (jour -1) et administration intra-jéjunale d'ABT-SLV187 (jour 21).

Nombre de participants ayant des plaintes sur la qualité du produit (PQC) pendant la période de traitement ABT-SLV187