Studie av sikkerhet, tolerabilitet, farmakokinetikk og effekt av ABT-SLV187 hos personer med avansert Parkinsons sykdom

Eksperimentell: Levodopa-carbidopa intestinal gel

Legemiddel: ABT-SLV187

Andre navn:

• DUOPA™ (karbidopa og levodopa enteral suspensjon)
• DUODOPA®
• Levodopa-karbidopa intestinal gel (LCIG)

Legemiddel: Oral Levodopa/Carbidopa

Tablett; inneholder 100 mg levodopa og 10 mg karbidopa

Enhet: Infusjonspumpe: CADD-Legacy® 1400 pumpe

Generell infusjonspumpe, produsert av Smiths Medical (US)

Enhet: NJ-rør: Silicon ED-rør

Enhet som brukes til å levere næring/medikament til mage/tarm eller for å suge opp magevæske, produsert av Create Medic Co., Ltd. (Japan)

Enhet: Adapter: Hakko Adapter

Tilbehørssett for væskeinfusjonssett, bestående av hetter, koblinger og adaptere, etc, produsert av Hakko Medical (Japan)

Antall deltakere med uønskede hendelser (AE), alvorlige AE (SAE) og AE som fører til seponering i løpet av innkjøringsperioden

AE: enhver uheldig medisinsk hendelse hos en deltaker som ikke nødvendigvis har en årsakssammenheng med denne behandlingen. SAE: en hendelse som resulterer i en persons død, er livstruende, resulterer i sykehusinnleggelse eller forlengelse av sykehusinnleggelse, er en medfødt anomali, resulterer i vedvarende eller betydelig funksjonshemming/uførhet, eller annen viktig medisinsk hendelse. Alvorlighetsgraden ble vurdert som mild, moderat eller alvorlig. Bivirkninger av spesiell interesse inkluderte: enhetsassosierte gastrointestinale lidelser; kardiovaskulære dødsfall; aspirasjon inkludert aspirasjonspneumoni; en diagnose av perifer polynevropati (aksonal, demyeliniserende eller blandet type); mulige symptomer på perifer polynevropati; klinisk signifikant vekttap. 'AEer minst mulig relatert' er definert som de som ble vurdert av etterforskeren som sannsynligvis relatert eller mulig relatert.

Antall deltakere med AE, SAE og AE som fører til seponering i løpet av ABT-SLV187-behandlingsperioden

AE: enhver uheldig medisinsk hendelse hos en deltaker som ikke nødvendigvis har en årsakssammenheng med denne behandlingen. SAE: en hendelse som resulterer i en persons død, er livstruende, resulterer i sykehusinnleggelse eller forlengelse av sykehusinnleggelse, er en medfødt anomali, resulterer i vedvarende eller betydelig funksjonshemming/uførhet, eller annen viktig medisinsk hendelse. Alvorlighetsgraden ble vurdert som mild, moderat eller alvorlig. Bivirkninger av spesiell interesse inkluderte: enhetsassosierte gastrointestinale lidelser; kardiovaskulære dødsfall; aspirasjon inkludert aspirasjonspneumoni; en diagnose av perifer polynevropati (aksonal, demyeliniserende eller blandet type); mulige symptomer på perifer polynevropati; klinisk signifikant vekttap. 'AEer minst mulig relatert' er definert som de som ble vurdert av etterforskeren som sannsynligvis relatert eller mulig relatert.

Antall deltakere med potensielt klinisk signifikante (PCS) hematologiske resultater i løpet av ABT-SLV187-behandlingsperioden

M=hann, F=kvinne, MCV=gjennomsnittlig korpuskulært volum, MCH=gjennomsnittlig korpuskulært hemoglobin, MCHC=gjennomsnittlig korpuskulært hemoglobinkonsentrasjon.

Antall deltakere med PCS-blodbiokjemiresultater i løpet av ABT-SLV187-behandlingsperioden

M = hann, F = hunn, y-GTP = gamma-glutamyl transpeptidase.

Antall deltakere med PCS-verdier i spesielle laboratorieparametre i løpet av ABT-SLV187-behandlingsperioden

M=hann, F=kvinne

Antall deltakere med potensielt klinisk signifikante urinanalyseresultater i løpet av ABT-SLV187-behandlingsperioden

Antall deltakere med potensielt klinisk signifikante (PCS) vitale tegn resultater i løpet av ABT-SLV187 behandlingsperioden

↓=redusering, ↑=økning, BL=grunnlinje, temp.=temperatur, SBP=systolisk blodtrykk, Sup.=ryggliggende, Sta.=stående, DBP=diastolisk blodtrykk.

Antall deltakere med potensielt klinisk signifikante 12-avlednings elektrokardiogram (EKG) resultater i løpet av ABT-SLV187 behandlingsperioden

Høye potensielt klinisk signifikante Bazetts hjertefrekvenskorrigerte QT-intervall (QTcB) verdier var: 450 msek for menn / 470 msek for kvinner.

Gjennomsnittlig endring fra baseline til slutten av behandling i prosent av vurderinger i "normal" tilstand på behandlingsresponsskalaen (TRS) I

Deltakerne ble tatt opp video totalt 10 ganger i 1 til 2 minutter hvert 60. minutt mens de utførte en standardisert sekvens av motoriske oppgaver: hvile, fingertrykk, raske vekslende bevegelser av hender, som oppstår fra stol og gang, inkludert bekreftelse på postural stabilitet. Basert på disse videoopptakene, evaluerte en videoevalueringskomité bestående av 3 nevrologer individuelt følgende videovurderings- og behandlingsresponsskala (TRS) under blindede forhold: Fingertrykk, hurtig vekslende bevegelse av hender, oppstått fra stol, gang, kroppsbradykinesia og hypokinesi. , Dyskinesi. Gjennomsnittet av nevrologenes vurderinger ble beregnet som en prosentandel av vurderinger i "Normal" tilstand (dvs. "mild AV" til "PÅ med mild dyskinesi") på TRS I (totalt 10 vurderinger per dag).

Gjennomsnittlig endring fra baseline til slutten av behandling i prosent av vurderinger i "AV" og "Dyskinesi"-statene på TRS I og "Normal", "OFF" og "Dyskinesi"-statene på TRS II

Deltakerne ble tatt opp video totalt 10 ganger i 1 til 2 minutter hvert 60. minutt mens de utførte en standardisert sekvens av motoriske oppgaver: hvile, fingertrykk, raske vekslende bevegelser av hender, som oppstår fra stol og gang, inkludert bekreftelse på postural stabilitet. Basert på disse videoopptakene, evaluerte en videoevalueringskomité bestående av 3 nevrologer individuelt følgende videovurdering og TRS under blindede forhold: Fingertrykk, hurtig vekslende hender, oppstår fra stol, gang, kroppsbradykinesi og hypokinesi, dyskinesi for TRS I , med tillegg av Tremor ved hvile og postural stabilitet for TRS II. Gjennomsnittet av de 3 nevrologenes evalueringer ble beregnet som en prosentandel av vurderingene i "Normal"-tilstanden (dvs. "mild AV" til "PÅ med mild dyskinesi"), "Av"-tilstanden ("moderat AV" til "alvorlig AV"), og "Dyskinesi"-tilstanden ("PÅ med moderat dyskinesi" til "PÅ med alvorlig dyskinesi") på TRS I eller II.

Endring fra baseline til slutten av behandling i Parkinsons sykdom dagbokvurdering

For hver halvtimesperiode i løpet av 3 påfølgende dager før hver vurdering av dagboken, skrev deltakerne (og/eller deres omsorgspersoner) en dagbok enten de sov, i PÅ-motorisk tilstand eller i AV-motorisk tilstand i de følgende 5 klassene : sover, AV, PÅ (ingen dyskinesi [D]), PÅ med ikke-plagsom dyskinesi (NTD), PÅ med plagsom dyskinesi (TD). PÅ-tiden er når PD-symptomer er godt kontrollert av stoffet. AV-tid er når PD-symptomer ikke er tilstrekkelig kontrollert av stoffet. Dyskinetisk tid er tid med ufrivillig muskelbevegelse. PÅ- eller AV-tidene ble beregnet som gjennomsnittet av 3 daglige ganger fra dagbøkene. w/o = uten, w/ = med

Baseline og endepunkt (slutt på behandling) Videoscoring av Unified Parkinsons Disease Rating Scale (UPDRS) elementer og dyskinesi

Deltakerne ble tatt opp video totalt 10 ganger i 1 til 2 minutter hvert 60. minutt mens de utførte en standardisert sekvens av motoriske oppgaver. Basert på disse videoopptakene, evaluerte en videoevalueringskomité bestående av 3 nevrologer individuelt videoen under blindede forhold ved å bruke følgende vurderinger: Skjelving i hvile (UPDRS-element #20), Fingertrykk (UPDRS #23), Rapid Alternating Movement of Hands ( UPDRS #25), Oppstår fra stolen (UPDRS #27), Gangart (UPDRS #29), Postural Stability (UPDRS #30), Body Bradykinesia and Hypokinesia (UPDRS #31), og Dyskinesia (evaluert med Goetz Dyskinesia vurderingsskala) . UPDRS-skåren er summen av svarene på individuelle spørsmål, som hver måles på en 5-punkts skala (0-4), med høyere skår assosiert med mer funksjonshemming. Goetz Dyskinesia Rating Scale er en 5-punkts skala over alvorlighetsgraden av dyskinesier, fra 0 (fraværende) til 4 (voldelige dyskinesier).

Gjennomsnittlig endring fra baseline til slutten av behandling i UPDRS totale poeng og delpoeng

UPDRS er et etterforsker-brukt vurderingsverktøy for å følge det langsgående forløpet av Parkinsons sykdom. Den totale poengsummen er summen av svarene på de 31 spørsmålene (44 svar) som utgjør del I-III av skalaen. Den totale poengsummen varierer fra 0-176, hvor 176 representerer den verste (totale) funksjonshemmingen, og 0 ingen funksjonshemming. Del I-poengsummen er summen av svarene på de 4 spørsmålene knyttet til Mentasjon, atferd og humør, og varierer fra 0-16. Del II-poengsummen er summen av svarene på de 13 spørsmålene knyttet til Activities of Daily Living, og varierer fra 0-52. Del III-poengsummen er summen av de 27 svarene knyttet til motorundersøkelse, og varierer fra 0-108. Del IV-poengsummen er summen av svarene på de 11 spørsmålene knyttet til komplikasjoner av terapi, og varierer fra 0-23. Del IV dyskinesi subscore varierer fra 0-12. For hver del av UPDRS er høyere score assosiert med mer funksjonshemming.

Endring fra baseline til slutten av behandlingen i den japanske versjonen av Parkinsons Disease Questionnaire 39 (PDQ-39) Totalscore og domenepoeng

PDQ-39 er et selvadministrert spørreskjema som omfatter 39 elementer som tar for seg 8 helsedomener hos pasienter med Parkinsons sykdom, inkludert mobilitet, daglige aktiviteter, emosjonelt velvære, stigma, sosial støtte, kognisjon, kommunikasjon og kroppslig ubehag, samt en sammendragsindeks totalscore. Skårer for hver er på en skala fra 0 til 100, hvor lavere skår indikerer en bedre opplevd helsestatus. Høyere score er konsekvent assosiert med de mer alvorlige symptomene på sykdommen som skjelving og stivhet.

Modifisert Hoehn og Yahr Staging ved baseline og slutten av behandlingen

Deltakerens PÅ- og AV-tilstander iscenesatt i henhold til de modifiserte Hoehn og Yahr-kriteriene, en 8-punkts skala for iscenesettelse: 0, Ingen tegn på sykdom; 1, ensidig sykdom; 1.5, Unilateral pluss aksial involvering; 2, bilateral sykdom; 2.5, mild bilateral sykdom; 3, mild til moderat bilateral sykdom; 4, Alvorlig funksjonshemming; og 5, rullestolbundet eller sengeliggende med mindre det blir hjulpet. PÅ-tiden er når PD-symptomer er godt kontrollert av stoffet. AV-tid er når PD-symptomer ikke er tilstrekkelig kontrollert av stoffet.

Schwab og England Activities of Daily Living-skala ved baseline og slutten av behandlingen

Schwab og England-skalaen ble brukt til å vurdere forsøkspersonens daglige aktiviteter ved å registrere prosentpoengsummen, som spenner mellom å være helt uavhengig (100 %) og totalt avhengig (10 %).

Clinical Global Impression - Severity (CGI-S)-score ved baseline og Clinical Global Impression - Improvement (CGI-I)-score ved baseline og slutten av behandling

CGI-S er en global vurdering av etterforskeren av gjeldende symptomatologi og sykdoms innvirkning på funksjon. Rangeringene til CGI-S er som følger: normal, borderline syk, lett syk, moderat syk, markert syk, alvorlig syk, og blant de mest ekstremt syke. CGI-I er en global vurdering av etterforskeren av endringen i klinisk status siden starten av behandlingen. CGI-I-vurderingene er som følger: veldig mye forbedret, mye forbedret, minimalt forbedret, ingen endring, minimalt dårligere, mye verre, veldig mye verre.

Tid til å nå maksimal plasmakonsentrasjon (Tmax) etter administrering av orale Levodopa/Carbidopa (L/C) tabletter og intrajejunal administrering av ABT-SLV187

Tmax for levodopa, karbidopa og dets metabolitt 3-O-metyldopa (3-OMD) etter administrering av orale L/C-tabletter og intra-jejunal administrering av ABT-SLV187.

Maksimal plasmakonsentrasjon (Cmax), gjennomsnittlig plasmakonsentrasjon (Cavg), bunnplasmakonsentrasjon (Cmin) og Cmin innen 2 og 12 timer (Cmin [2-12 timer]) etter administrering av orale L/C-tabletter og intrajejunal administrering av ABT-SLV187

Cmax, Cavg, Cmin og Cmin (2-12 timer) av levodopa, karbidopa og 3-OMD etter administrering av orale L/C-tabletter (dag -1) og intra-jejunal administrering av ABT-SLV187 (dag 21) . Cmin-verdier for levodopa og karbidopa i løpet av de 16 timene med infusjon ble observert enten ved tidspunkt 0 eller 15 minutter etter start av infusjonen og var et resultat av utvasking av medikamenter før etablering av infusjon.

Området under konsentrasjoner-tidskurven fra 0 til 12 og 0 til 16 timer (AUC0-12, AUC0-16) etter administrering av orale L/C-tabletter og intra-jejunal administrering av ABT-SLV187

AUC0-12 og AUC0-16 av levodopa, karbidopa og 3-OMD etter administrering av orale L/C-tabletter (dag -1) og intra-jejunal administrering av ABT-SLV187 (dag 21).

AUC0-12/dose0-12, AUC0-16/dose0-16 etter administrering av orale L/C-tabletter og intra-jejunal administrering av ABT-SLV187

AUC0-12/Dose0-12 av levodopa, karbidopa og 3-OMD etter administrering av orale L/C-tabletter (dag -1) og intra-jejunal administrering av ABT-SLV187 (dag 21). AUC0-16/Dose0-16 av levodopa, karbidopa og 3-OMD etter administrering av intra-jejunal administrering av ABT-SLV187 (dag 21).

Grad av fluktuasjon (2-12 timer) etter administrering av orale L/C-tabletter og intra-jejunal administrering av ABT-SLV187

Grad av fluktuasjon (beregnet som [Cmax - Cmin] / Cavg)) av levodopa, karbidopa og 3-OMD etter administrering av orale L/C-tabletter (dag -1) og intra-jejunal administrering av ABT-SLV187 (dag 21) ).

Forholdet mellom metabolitt 3-OMD og levodopa (M/P [AUC0-12]) etter administrering av orale L/C-tabletter og intra-jejunal administrering av ABT-SLV187

M/P (AUC0-12) etter administrering av de orale L/C-tablettene (dag -1) og intra-jejunal administrering av ABT-SLV187 (dag 21).

Antall deltakere med produktkvalitetsklager (PQC) i løpet av ABT-SLV187-behandlingsperioden