Studio su sicurezza, tollerabilità, farmacocinetica ed efficacia di ABT-SLV187 in soggetti con malattia di Parkinson avanzata

Sperimentale: Gel intestinale di levodopa-carbidopa

Droga: ABT-SLV187

Altri nomi:

• DUOPA™ (sospensione enterale di carbidopa e levodopa)
• DUODOPA®
• Gel intestinale di levodopa-carbidopa (LCIG)

Droga: Levodopa/carbidopa orale

Tavoletta; contiene 100 mg di levodopa e 10 mg di carbidopa

Dispositivo: Pompa per infusione: Pompa CADD-Legacy® 1400

Pompa per infusione generale, prodotta da Smiths Medical (US)

Dispositivo: Tubo NJ: tubo ED in silicone

Dispositivo utilizzato per fornire nutrimento/farmaco allo stomaco/intestino o per aspirare il fluido dello stomaco, prodotto da Create Medic Co., Ltd. (Giappone)

Dispositivo: Adattatore: adattatore Hakko

Set di accessori per set di infusione di fluidi, composto da cappucci, connettori e adattatori, ecc., prodotto da Hakko Medical (Giappone)

Numero di partecipanti con eventi avversi (AE), eventi avversi gravi (SAE) e eventi avversi che hanno portato all'interruzione durante il periodo di rodaggio

AE: qualsiasi evento medico spiacevole in un partecipante che non ha necessariamente una relazione causale con questo trattamento. SAE: un evento che provoca la morte di un soggetto, è in pericolo di vita, comporta il ricovero o il prolungamento del ricovero, è un'anomalia congenita, provoca disabilità/incapacità persistente o significativa o altro evento medico importante. La gravità è stata valutata come lieve, moderata o grave. Gli eventi avversi di particolare interesse includevano: disturbi gastrointestinali associati al dispositivo; decessi cardiovascolari; aspirazione inclusa polmonite ab ingestis; una diagnosi di polineuropatia periferica (tipo assonale, demielinizzante o misto); possibili sintomi di polineuropatia periferica; perdita di peso clinicamente significativa. Gli "AE almeno possibilmente correlati" sono definiti come quelli che sono stati valutati dallo sperimentatore come probabilmente correlati o possibilmente correlati.

Numero di partecipanti con AE, SAE e AE che hanno portato all'interruzione durante il periodo di trattamento ABT-SLV187

AE: qualsiasi evento medico spiacevole in un partecipante che non ha necessariamente una relazione causale con questo trattamento. SAE: un evento che provoca la morte di un soggetto, è in pericolo di vita, comporta il ricovero o il prolungamento del ricovero, è un'anomalia congenita, provoca disabilità/incapacità persistente o significativa o altro evento medico importante. La gravità è stata valutata come lieve, moderata o grave. Gli eventi avversi di particolare interesse includevano: disturbi gastrointestinali associati al dispositivo; decessi cardiovascolari; aspirazione inclusa polmonite ab ingestis; una diagnosi di polineuropatia periferica (tipo assonale, demielinizzante o misto); possibili sintomi di polineuropatia periferica; perdita di peso clinicamente significativa. Gli "AE almeno possibilmente correlati" sono definiti come quelli che sono stati valutati dallo sperimentatore come probabilmente correlati o possibilmente correlati.

Numero di partecipanti con risultati ematologici potenzialmente significativi dal punto di vista clinico (PCS) durante il periodo di trattamento ABT-SLV187

M=maschio, F=femmina, MCV=volume corpuscolare medio, MCH=emoglobina corpuscolare media, MCHC=concentrazione corpuscolare media di emoglobina.

Numero di partecipanti con risultati biochimici del sangue PCS durante il periodo di trattamento ABT-SLV187

M=maschio, F=femmina, γ-GTP=gamma-glutamil transpeptidasi.

Numero di partecipanti con valori PCS in parametri di laboratorio speciali durante il periodo di trattamento ABT-SLV187

M=maschio, F=femmina

Numero di partecipanti con risultati di analisi delle urine potenzialmente clinicamente significativi durante il periodo di trattamento ABT-SLV187

Numero di partecipanti con risultati dei segni vitali potenzialmente significativi dal punto di vista clinico (PCS) durante il periodo di trattamento ABT-SLV187

↓=diminuire, ↑=aumentare, BL=baseline, temp.=temperatura, SBP=pressione arteriosa sistolica, Sup.=supina, Sta.=in piedi, DBP=pressione arteriosa diastolica.

Numero di partecipanti con risultati dell'elettrocardiogramma (ECG) a 12 derivazioni potenzialmente clinicamente significativi durante il periodo di trattamento ABT-SLV187

I valori elevati dell'intervallo QT corretto per la frequenza cardiaca (QTcB) di Bazett, potenzialmente clinicamente significativi, erano: 450 msec per i maschi / 470 msec per le femmine.

Variazione media dal basale alla fine del trattamento in percentuale di valutazioni nello stato "normale" sulla scala di risposta al trattamento (TRS) I

I partecipanti sono stati registrati video per un totale di 10 volte per 1 o 2 minuti ogni 60 minuti mentre eseguivano una sequenza standardizzata di attività motorie: riposo, colpetti delle dita, movimento rapido alternato delle mani, derivanti dalla sedia e dall'andatura, inclusa la conferma della stabilità posturale. Sulla base di queste registrazioni video, un comitato di valutazione video composto da 3 neurologi ha valutato individualmente la seguente scala di valutazione video e risposta al trattamento (TRS) in condizioni cieche: tocchi delle dita, movimento rapido alternato delle mani, alzarsi dalla sedia, andatura, bradicinesia corporea e ipocinesia , Discinesia. La media delle valutazioni dei neurologi è stata calcolata come percentuale delle valutazioni nello stato "Normale" (cioè, da "lieve OFF" a "ON con lieve discinesia") sul TRS I (totale 10 valutazioni al giorno).

Variazione media dal basale alla fine del trattamento nella percentuale di valutazioni negli stati "OFF" e "Discinesia" sul TRS I e negli stati "Normale", "OFF" e "Discinesia" sul TRS II

I partecipanti sono stati registrati video per un totale di 10 volte per 1 o 2 minuti ogni 60 minuti mentre eseguivano una sequenza standardizzata di attività motorie: riposo, colpetti delle dita, movimento rapido alternato delle mani, derivanti dalla sedia e dall'andatura, inclusa la conferma della stabilità posturale. Sulla base di queste registrazioni video, un comitato di valutazione video composto da 3 neurologi ha valutato individualmente la seguente valutazione video e TRS in cieco: tocchi delle dita, movimento rapido alternato delle mani, alzarsi dalla sedia, andatura, bradicinesia e ipocinesia del corpo, discinesia per TRS I , con l'aggiunta di tremore a riposo e stabilità posturale per TRS II. La media delle valutazioni dei 3 neurologi è stata calcolata come percentuale delle valutazioni nello stato "Normale" (cioè, da "lieve OFF" a "ON con lieve discinesia"), nello stato "Off" (da "moderato OFF" a "grave OFF"), e lo stato "Dyscinesia" (da "ON con discinesia moderata" a "ON con discinesia grave") sul TRS I o II.

Cambiamento dal basale alla fine del trattamento nella valutazione del diario della malattia di Parkinson

Per ogni periodo di mezz'ora durante 3 giorni consecutivi prima di ogni valutazione del diario, i partecipanti (e/o i loro caregiver) hanno inserito un diario indipendentemente dal fatto che fossero addormentati, nello stato motorio ON o nello stato motorio OFF nei seguenti 5 gradi : addormentato, OFF, ON (nessuna discinesia [D]), ON con discinesia non fastidiosa (NTD), ON con discinesia fastidiosa (TD). Il tempo di ON è quando i sintomi del PD sono ben controllati dal farmaco. Il tempo OFF è quando i sintomi del morbo di Parkinson non sono adeguatamente controllati dal farmaco. Il tempo discinetico è il tempo con movimenti muscolari involontari. Gli orari di ON o OFF sono stati calcolati come media di 3 orari giornalieri dai diari. w/o = senza, w/ = con

Punteggio video al basale e all'endpoint (fine del trattamento) degli elementi e della discinesia della scala di valutazione della malattia di Parkinson unificata (UPDRS)

I partecipanti sono stati video registrati per un totale di 10 volte per 1 o 2 minuti ogni 60 minuti mentre eseguivano una sequenza standardizzata di attività motorie. Sulla base di queste registrazioni video, un comitato di valutazione video composto da 3 neurologi ha valutato individualmente il video in condizioni di cieco utilizzando le seguenti valutazioni: tremore a riposo (elemento UPDRS n. 20), colpetti con le dita (UPDRS n. 23), movimento rapido alternato delle mani ( UPDRS #25), Alzarsi dalla sedia (UPDRS #27), Andatura (UPDRS #29), Stabilità posturale (UPDRS #30), Bradicinesia e ipocinesia corporea (UPDRS #31) e Discinesia (valutata con la scala di valutazione della discinesia di Goetz) . Il punteggio UPDRS è la somma delle risposte alle singole domande, ciascuna delle quali è misurata su una scala a 5 punti (0-4), con punteggi più alti associati a maggiore disabilità. La Goetz Dyskinesia Rating Scale è una scala a 5 punti della gravità delle discinesie, da 0 (assente) a 4 (discinesie violente).

Variazione media dal basale alla fine del trattamento nei punteggi totali e parziali UPDRS

L'UPDRS è uno strumento di valutazione utilizzato dai ricercatori per seguire il decorso longitudinale della malattia di Parkinson. Il punteggio totale è la somma delle risposte alle 31 domande (44 risposte) che compongono le parti I-III della scala. Il punteggio totale va da 0 a 176, dove 176 rappresenta la peggiore disabilità (totale) e 0 nessuna disabilità. Il punteggio della Parte I è la somma delle risposte alle 4 domande relative a Mentazione, Comportamento e Umore e va da 0 a 16. Il punteggio della Parte II è la somma delle risposte alle 13 domande relative alle attività della vita quotidiana e va da 0 a 52. Il punteggio della Parte III è la somma delle 27 risposte relative all'esame motorio e va da 0 a 108. Il punteggio della parte IV è la somma delle risposte alle 11 domande relative alle complicanze della terapia e varia da 0 a 23. Il sottopunteggio della discinesia della Parte IV varia da 0 a 12. Per ogni parte dell'UPDRS, i punteggi più alti sono associati a più disabilità.

Variazione dal basale alla fine del trattamento nella versione giapponese del questionario 39 sulla malattia di Parkinson (PDQ-39) Punteggio totale e punteggi di dominio

Il PDQ-39 è un questionario autosomministrato che comprende 39 elementi che affrontano 8 domini di salute nei pazienti con malattia di Parkinson, tra cui mobilità, attività della vita quotidiana, benessere emotivo, stigma, supporto sociale, cognizione, comunicazione e disagio fisico, nonché un punteggio totale dell'indice di riepilogo. I punteggi per ciascuno sono su una scala da 0 a 100, dove i punteggi più bassi indicano uno stato di salute percepito migliore. Punteggi più alti sono costantemente associati ai sintomi più gravi della malattia come tremore e rigidità.

Stadiazione di Hoehn e Yahr modificata al basale e alla fine del trattamento

Stati ON e OFF del partecipante messi in scena secondo i criteri Hoehn e Yahr modificati, una scala a 8 punti per la stadiazione: 0, nessun segno di malattia; 1, malattia unilaterale; 1.5, Coinvolgimento unilaterale più assiale; 2, malattia bilaterale; 2.5, lieve malattia bilaterale; 3, malattia bilaterale da lieve a moderata; 4, Invalidità grave; e 5, costretto su sedia a rotelle o costretto a letto se non aiutato. Il tempo di ON è quando i sintomi del PD sono ben controllati dal farmaco. Il tempo OFF è quando i sintomi del morbo di Parkinson non sono adeguatamente controllati dal farmaco.

Schwab e Inghilterra Attività della scala della vita quotidiana al basale e alla fine del trattamento

La scala Schwab e England è stata utilizzata per valutare le attività della vita quotidiana del soggetto registrando il punteggio percentuale, compreso tra l'essere completamente indipendente (100%) e totalmente dipendente (10%).

Impressione clinica globale - Punteggio di gravità (CGI-S) al basale e Impressione clinica globale - Punteggio di miglioramento (CGI-I) al basale e alla fine del trattamento

Il CGI-S è una valutazione globale da parte dello sperimentatore della sintomatologia attuale e dell'impatto della malattia sul funzionamento. Le valutazioni del CGI-S sono le seguenti: normale, malato borderline, lievemente malato, moderatamente malato, marcatamente malato, gravemente malato e tra i più gravi. Il CGI-I è una valutazione globale da parte dello sperimentatore del cambiamento dello stato clinico dall'inizio del trattamento. Le valutazioni CGI-I sono le seguenti: molto migliorato, molto migliorato, minimamente migliorato, nessun cambiamento, minimamente peggiorato, molto peggio, molto molto peggio.

Tempo per raggiungere la concentrazione plasmatica di picco (Tmax) dopo la somministrazione di compresse orali di levodopa/carbidopa (L/C) e somministrazione intradigiunale di ABT-SLV187

Tmax di levodopa, carbidopa e del suo metabolita 3-O-metildopa (3-OMD) dopo somministrazione di compresse L/C orali e somministrazione intradigiunale di ABT-SLV187.

Concentrazione plasmatica di picco (Cmax), concentrazione plasmatica media (Cavg), concentrazione plasmatica minima (Cmin) e Cmin entro 2 e 12 ore (Cmin [2-12 ore]) dopo la somministrazione di compresse orali L/C e somministrazione intradigiunale di ABT-SLV187

Cmax, Cavg, Cmin e Cmin (2-12 ore) di levodopa, carbidopa e 3-OMD dopo la somministrazione delle compresse L/C orali (giorno -1) e la somministrazione intradigiunale di ABT-SLV187 (giorno 21) . I valori di Cmin per levodopa e carbidopa durante le 16 ore di infusione sono stati osservati al tempo 0 o 15 minuti dopo l'inizio dell'infusione e sono stati il ​​risultato del washout del farmaco prima dell'inizio dell'infusione.

L'area sotto la curva delle concentrazioni-tempo da 0 a 12 e da 0 a 16 ore (AUC0-12, AUC0-16) dopo la somministrazione di compresse L/C orali e la somministrazione intradigiunale di ABT-SLV187

AUC0-12 e AUC0-16 di levodopa, carbidopa e 3-OMD dopo la somministrazione delle compresse L/C orali (giorno -1) e la somministrazione intradigiunale di ABT-SLV187 (giorno 21).

AUC0-12/Dose0-12, AUC0-16/Dose0-16 Dopo somministrazione di compresse L/C orali e somministrazione intradigiunale di ABT-SLV187

AUC0-12/Dose0-12 di levodopa, carbidopa e 3-OMD dopo la somministrazione delle compresse L/C orali (giorno -1) e la somministrazione intradigiunale di ABT-SLV187 (giorno 21). AUC0-16/Dose0-16 di levodopa, carbidopa e 3-OMD dopo somministrazione intradigiunale di ABT-SLV187 (giorno 21).

Grado di fluttuazione (2-12 ore) dopo la somministrazione di compresse orali L/C e somministrazione intradigiunale di ABT-SLV187

Grado di fluttuazione (calcolato come [Cmax - Cmin] / Cavg)) di levodopa, carbidopa e 3-OMD dopo la somministrazione delle compresse orali L/C (Giorno -1) e la somministrazione intradigiunale di ABT-SLV187 (Giorno 21 ).

Rapporto del metabolita 3-OMD rispetto alla levodopa (M/P [AUC0-12]) dopo la somministrazione di compresse L/C orali e la somministrazione intradigiunale di ABT-SLV187

M/P (AUC0-12) dopo la somministrazione delle compresse orali L/C (Giorno -1) e la somministrazione intradigiunale di ABT-SLV187 (Giorno 21).

Numero di partecipanti con reclami sulla qualità del prodotto (PQC) durante il periodo di trattamento ABT-SLV187