ABT-SLV187:n turvallisuutta, siedettävyyttä, farmakokinetiikkaa ja tehoa koskeva tutkimus potilailla, joilla on pitkälle edennyt Parkinsonin tauti

Kokeellinen: Levodopa-karbidopa-suoligeeli

Lääke: ABT-SLV187

Muut nimet:

• DUOPA™ (karbidopa ja levodopa enteraalinen suspensio)
• DUODOPA®
• Levodopa-karbidopa-suoligeeli (LCIG)

Lääke: Suun kautta otettava levodopa/karbidopa

Tabletti; sisältää 100 mg levodopaa ja 10 mg karbidopaa

Laite: Infuusiopumppu: CADD-Legacy® 1400 -pumppu

Yleinen infuusiopumppu, valmistaja Smiths Medical (US)

Laite: NJ-putki: Silicon ED Tube

Create Medic Co., Ltd:n valmistama laite, jota käytetään syöttämään ravintoa/lääkkeitä mahaan/suoleen tai imemään mahanestettä. (Japani)

Laite: Adapteri: Hakko Adapter

Nesteinfuusiosarjan lisävarustesarja, joka koostuu korkista, liittimistä ja sovittimista jne., valmistaja Hakko Medical (Japani)

Osallistujien määrä, joilla on haittatapahtumia (AE), vakavia haittavaikutuksia (SAE) ja haittavaikutuksia, jotka johtavat keskeyttämiseen sisäänajojakson aikana

AE: mikä tahansa ei-toivottu lääketieteellinen tapahtuma osallistujalla, jolla ei välttämättä ole syy-yhteyttä tähän hoitoon. SAE: tapahtuma, joka johtaa potilaan kuolemaan, on hengenvaarallinen, johtaa sairaalahoitoon tai sairaalahoidon pitkittymiseen, on synnynnäinen poikkeama, johtaa pysyvään tai merkittävään vammaan/työkyvyttömyyteen tai muu tärkeä lääketieteellinen tapahtuma. Vakavuus arvioitiin lieväksi, kohtalaiseksi tai vaikeaksi. Erityisen kiinnostavia haittavaikutuksia olivat: laitteeseen liittyvät maha-suolikanavan häiriöt; sydän- ja verisuoniperäiset kuolemantapaukset; aspiraatio mukaan lukien aspiraatiokeuhkokuume; perifeerisen polyneuropatian diagnoosi (aksonaalinen, demyelinoiva tai sekatyyppi); perifeerisen polyneuropatian mahdolliset oireet; kliinisesti merkittävä painonpudotus. "Vähintään mahdollisesti liittyvät haittavaikutukset" määritellään sellaisiksi, jotka tutkija on arvioinut todennäköisiksi tai mahdollisesti sukulaisiksi.

Niiden osallistujien määrä, joilla on ABT-SLV187-hoitojakson aikana AE-, SAE- ja AE-oireita, jotka johtavat hoidon lopettamiseen

AE: mikä tahansa ei-toivottu lääketieteellinen tapahtuma osallistujalla, jolla ei välttämättä ole syy-yhteyttä tähän hoitoon. SAE: tapahtuma, joka johtaa potilaan kuolemaan, on hengenvaarallinen, johtaa sairaalahoitoon tai sairaalahoidon pitkittymiseen, on synnynnäinen poikkeama, johtaa pysyvään tai merkittävään vammaan/työkyvyttömyyteen tai muu tärkeä lääketieteellinen tapahtuma. Vakavuus arvioitiin lieväksi, kohtalaiseksi tai vaikeaksi. Erityisen kiinnostavia haittavaikutuksia olivat: laitteeseen liittyvät maha-suolikanavan häiriöt; sydän- ja verisuoniperäiset kuolemantapaukset; aspiraatio mukaan lukien aspiraatiokeuhkokuume; perifeerisen polyneuropatian diagnoosi (aksonaalinen, demyelinoiva tai sekatyyppi); perifeerisen polyneuropatian mahdolliset oireet; kliinisesti merkittävä painonpudotus. "Vähintään mahdollisesti liittyvät haittavaikutukset" määritellään sellaisiksi, jotka tutkija on arvioinut todennäköisiksi tai mahdollisesti sukulaisiksi.

Osallistujien määrä, joilla on potentiaalisesti kliinisesti merkittäviä (PCS) hematologisia tuloksia ABT-SLV187-hoitojakson aikana

M = mies, F = nainen, MCV = keskimääräinen korpuskulaarinen tilavuus, MCH = keskimääräinen verisolujen hemoglobiini, MCHC = keskimääräinen verisolujen hemoglobiinipitoisuus.

PCS-veren biokemian tulokset ABT-SLV187-hoitojakson aikana saaneiden osallistujien määrä

M = mies, F = naaras, y-GTP = gamma-glutamyylitranspeptidaasi.

Osallistujien määrä, joilla on PCS-arvot erityisissä laboratorioparametreissa ABT-SLV187-hoitojakson aikana

M = uros, F = naaras

Osallistujien määrä, joilla on mahdollisesti kliinisesti merkittäviä virtsaanalyysituloksia ABT-SLV187-hoitojakson aikana

Osallistujien määrä, joilla on potentiaalisesti kliinisesti merkittäviä (PCS) elintoimintoja ABT-SLV187-hoitojakson aikana

↓ = lasku, ↑ = nousu, BL = perusarvo, lämpötila = lämpötila, SBP = systolinen verenpaine, Sup. = makuuasennossa, Sta. = seisomassa, DBP = diastolinen verenpaine.

Osallistujien määrä, joilla on potentiaalisesti kliinisesti merkittäviä 12-kytkentäisen elektrokardiogrammin (EKG) tuloksia ABT-SLV187-hoitojakson aikana

Korkeat potentiaalisesti kliinisesti merkittävät Bazettin sykekorjatut QT-välit (QTcB) olivat: 450 ms miehillä / 470 ms naisilla.

Keskimääräinen muutos lähtötilanteesta hoidon loppuun prosenttiosuudessa "normaalissa" tilassa hoitovasteasteikolla (TRS) I

Osallistujia tallennettiin videota yhteensä 10 kertaa 1-2 minuutin ajan 60 minuutin välein suorittaessaan standardoitua motoristen tehtävien sarjaa: lepo, sormennapautukset, nopeat vuorottelevat käsien liikkeet, jotka johtuvat tuolista ja kävelystä, mukaan lukien asennon vakauden vahvistus. Näiden videotallenteiden perusteella 3 neurologista koostuva videoarviointikomitea arvioi yksitellen seuraavan videoarviointi- ja hoitovasteasteikon (TRS) sokeissa olosuhteissa: sormien napautukset, käsien nopeat vuorottelevat liikkeet, nousevat tuolista, kävely, kehon bradykinesia ja hypokinesia. , Dyskinesia. Neurologien arvioiden keskiarvo laskettiin prosentteina arvioista "normaalissa" tilassa (eli "lievä OFF" - "ON lievällä dyskinesilla") TRS I:ssä (yhteensä 10 arviointia päivässä).

Keskimääräinen muutos lähtötilanteesta hoidon päättymiseen arvioiden prosenteissa "OFF"- ja "Dyskinesia"-tiloissa TRS I:ssä ja "normaali-", "OFF"- ja "Dyskinesia"-tiloissa TRS II:ssa

Osallistujia tallennettiin videota yhteensä 10 kertaa 1-2 minuutin ajan 60 minuutin välein suorittaessaan standardoitua motoristen tehtävien sarjaa: lepo, sormennapautukset, nopeat vuorottelevat käsien liikkeet, jotka johtuvat tuolista ja kävelystä, mukaan lukien asennon vakauden vahvistus. Näiden videotallenteiden perusteella 3 neurologista koostuva videoarviointikomitea arvioi yksitellen seuraavan videoarvioinnin ja TRS:n sokko-olosuhteissa: sormien napautukset, nopeat käsien vuorottelut, tuolista johtuvat, kävelyt, kehon bradykinesia ja hypokinesia, TRS I:n dyskinesia. , johon on lisätty Tremor at Rest ja asennon vakaus TRS II:lle. Kolmen neurologin arvioiden keskiarvo laskettiin prosentteina arvioista "normaalissa" tilassa (eli "lievä POIS" - "ON, jossa on lievä dyskinesia"), "pois" -tilassa ("kohtalainen POIS" - "vakava" OFF") ja "Dyskinesia"-tila ("ON kohtalainen dyskinesia" - "ON with vakava dyskinesia") TRS I:ssä tai II:ssa.

Muutos lähtötilanteesta hoidon loppuun Parkinsonin taudin päiväkirjan arvioinnissa

Jokaiselle puolen tunnin ajanjaksolle kolmena peräkkäisenä päivänä ennen kutakin päiväkirjan arviointia osallistujat (ja/tai heidän huoltajansa) kirjasivat päiväkirjaan, olivatpa he nukkumassa, ON-tilassa tai OFF-tilassa seuraavilla viidellä luokalla. : unessa, POIS PÄÄLLE (ei dyskinesiaa [D]), PÄÄLLÄ ei-vaivaa dyskinesian (NTD) kanssa, PÄÄLLÄ ongelmallisen dyskinesian (TD) kanssa. ON-aika on, kun PD-oireet ovat hyvin hallinnassa lääkkeellä. OFF-aika on silloin, kun PD-oireita ei saada riittävästi hallintaan lääkkeellä. Dyskineettinen aika on aikaa, jolloin lihas liikkuu tahattomasti. PÄÄLLE- tai POIS-ajat laskettiin 3 päivittäisen ajan keskiarvona päiväkirjoista. w/o = ilman, w/ = kanssa

Lähtötilanne ja päätepiste (hoidon loppu) videopisteytys yhtenäisestä Parkinsonin taudin luokitusasteikosta (UPDRS) ja dyskinesia

Osallistujat videonauhoitettiin yhteensä 10 kertaa 1-2 minuutin ajan 60 minuutin välein suorittaessaan standardoituja motorisia tehtäviä. Näiden videotallenteiden perusteella videon arviointikomitea, joka koostui kolmesta neurologista, arvioi videon yksitellen sokeissa olosuhteissa käyttämällä seuraavia arviointeja: Vapina levossa (UPDRS-kohde #20), sormennapautukset (UPDRS #23), nopea vuorotteleva käsien liike ( UPDRS #25), tuolista johtuva (UPDRS #27), kävely (UPDRS #29), asennon vakaus (UPDRS #30), kehon bradykinesia ja hypokinesia (UPDRS #31) ja dyskinesia (arvioitu Goetzin dyskinesian luokitusasteikolla) . UPDRS-pistemäärä on yksittäisten kysymysten vastausten summa, joista jokainen mitataan 5-pisteen asteikolla (0-4), ja korkeammat pisteet liittyvät useampaan vammaisuuteen. Goetzin dyskinesian arviointiasteikko on 5-pisteinen dyskinesian vakavuusasteikko 0:sta (ei ole) 4:ään (väkivaltaiset dyskinesiat).

Keskimääräinen muutos lähtötilanteesta hoidon loppuun UPDRS:n kokonaispisteissä ja alapisteissä

UPDRS on tutkijan käyttämä arviointityökalu, jolla seurataan Parkinsonin taudin pitkittäiskulkua. Kokonaispistemäärä on vastausten summa 31 kysymykseen (44 vastausta), jotka muodostavat asteikon osat I-III. Kokonaispistemäärä vaihtelee välillä 0-176, jolloin 176 edustaa pahinta (kokonais)vammaa ja 0 ei vammaa. Osan I pistemäärä on neljään mentaatioon, käyttäytymiseen ja mielialaan liittyvien kysymysten vastausten summa, ja se vaihtelee välillä 0-16. Osan II pistemäärä on vastausten summa 13 päivittäiseen elämään liittyvään kysymykseen, ja se vaihtelee 0-52. Osan III pistemäärä on moottoritutkimukseen liittyvien 27 vastauksen summa, ja se vaihtelee välillä 0-108. Osan IV pistemäärä on 11 terapian komplikaatioita koskevaan kysymykseen annettujen vastausten summa, ja se vaihtelee välillä 0-23. Osa IV dyskinesian alapistemäärä vaihtelee välillä 0-12. Jokaisessa UPDRS:n osassa korkeammat pisteet liittyvät enemmän vammaisuuteen.

Muutos lähtötilanteesta hoidon loppuun Parkinsonin taudin kyselylomakkeen japanilaisessa versiossa 39 (PDQ-39) kokonaispisteet ja verkkotunnuksen pisteet

PDQ-39 on itsetehtävä kyselylomake, joka sisältää 39 kohtaa, jotka koskevat Parkinsonin tautia sairastavien potilaiden kahdeksaa terveyden osa-aluetta, mukaan lukien liikkuvuus, päivittäiset toimet, emotionaalinen hyvinvointi, leimautuminen, sosiaalinen tuki, kognitio, viestintä ja kehon epämukavuus, sekä yhteenvetoindeksin kokonaispistemäärä. Jokaisen pisteet ovat asteikolla 0-100, jossa alhaisemmat pisteet osoittavat paremman koetun terveydentilan. Korkeammat pisteet liittyvät johdonmukaisesti taudin vakavampiin oireisiin, kuten vapinaan ja jäykkyyteen.

Muutettu Hoehnin ja Yahrin vaiheistus lähtötilanteessa ja hoidon lopussa

Osallistujan ON- ja OFF-tilat lavastettu modifioitujen Hoehn- ja Yahr-kriteerien mukaisesti, 8-pisteinen asteikko: 0, Ei merkkejä sairaudesta; 1, yksipuolinen sairaus; 1.5, yksipuolinen plus aksiaalinen osallistuminen; 2, kahdenvälinen sairaus; 2.5, lievä molemminpuolinen sairaus; 3, lievä tai kohtalainen kahdenvälinen sairaus; 4, vakava vamma; ja 5, pyörätuoliin sidottu tai sänkyyn sidottu, ellei apua saa. ON-aika on, kun PD-oireet ovat hyvin hallinnassa lääkkeellä. OFF-aika on silloin, kun PD-oireita ei saada riittävästi hallintaan lääkkeellä.

Schwabin ja Englannin päivittäisen elämän mittakaavan toiminta lähtötilanteessa ja hoidon lopussa

Schwabin ja Englannin asteikolla arvioitiin koehenkilön päivittäisiä toimintoja kirjaamalla prosenttipisteet, jotka vaihtelivat välillä täysin riippumaton (100 %) ja täysin riippuvainen (10 %).

Kliininen kokonaisvaikutelma - vakavuus (CGI-S) -pisteet lähtötilanteessa ja kliininen kokonaisvaikutelma - paraneminen (CGI-I) -pisteet lähtötilanteessa ja hoidon lopussa

CGI-S on Investigatorin globaali arvio nykyisestä oireesta ja sairauden vaikutuksesta toimintaan. CGI-S:n luokitukset ovat seuraavat: normaali, rajasairas, lievästi sairas, kohtalaisen sairas, selvästi sairas, vakavasti sairas ja yksi erittäin sairaista. CGI-I on tutkijan globaali arvio kliinisen tilan muutoksesta hoidon aloittamisen jälkeen. CGI-I-luokitukset ovat seuraavat: erittäin paljon parantunut, paljon parantunut, vähän parantunut, ei muutosta, vähän huonompi, paljon huonompi, erittäin paljon huonompi.

Aika plasman huippupitoisuuden (Tmax) saavuttamiseen oraalisten Levodopa/Carbidopa (L/C) -tablettien ja ABT-SLV187:n intrajejunaalisen annon jälkeen

Levodopan, karbidopan ja sen metaboliitin 3-O-metyylidopan (3-OMD) Tmax oraalisten L/C-tablettien ja ABT-SLV187:n intrajejunaalisen annon jälkeen.

Plasman huippupitoisuus (Cmax), keskimääräinen plasmapitoisuus (Cavg), alin plasmapitoisuus (Cmin) ja Cmin 2 ja 12 tunnin sisällä (Cmin [2-12 tuntia]) oraalisten L/C-tablettien ja intrajejunaalisen annon jälkeen ABT-SLV187

Levodopan, karbidopan ja 3-OMD:n Cmax, Cavg, Cmin ja Cmin (2–12 tuntia) oraalisten L/C-tablettien (päivä -1) ja ABT-SLV187:n intrajejunaalisen annon (päivä 21) jälkeen . Levodopan ja karbidopan Cmin-arvot 16 tunnin infuusion aikana havaittiin joko ajankohtana 0 tai 15 minuuttia infuusion aloittamisen jälkeen, ja ne olivat seurausta lääkkeen huuhtoutumisesta ennen infuusion aloittamista.

Pitoisuus-aikakäyrän alla oleva alue 0-12 ja 0-16 tuntia (AUC0-12, AUC0-16) suun kautta otettavien L/C-tablettien ja ABT-SLV187:n intrajejunaalisen annon jälkeen

Levodopan, karbidopan ja 3-OMD:n AUC0-12 ja AUC0-16 oraalisten L/C-tablettien (päivä -1) ja ABT-SLV187:n intrajejunaalisen annon (päivä 21) jälkeen.

AUC0-12/Dose0-12, AUC0-16/Dose0-16 oraalisten L/C-tablettien ja ABT-SLV187:n intrajejunaalisen annon jälkeen

Levodopan, karbidopan ja 3-OMD:n AUC0-12/Dose0-12 oraalisten L/C-tablettien (päivä -1) ja ABT-SLV187:n intrajejunaalisen annon (päivä 21) jälkeen. Levodopan, karbidopan ja 3-OMD:n AUC0-16/Dose0-16 ABT-SLV187:n intrajejunaalisen annon jälkeen (päivä 21).

Fluktuaatioaste (2-12 tuntia) suun kautta otettavien L/C-tablettien ja ABT-SLV187:n intrajejunaalisen annon jälkeen

Levodopan, karbidopan ja 3-OMD:n vaihteluaste (laskettuna [Cmax - Cmin] / Cavg) oraalisten L/C-tablettien (päivä -1) ja ABT-SLV187:n intra-jejunaalisen annon (päivä 21) jälkeen ).

Metaboliitin 3-OMD:n suhde levodopaan (M/P [AUC0-12]) oraalisten L/C-tablettien ja ABT-SLV187:n intrajejunaalisen annon jälkeen

M/P (AUC0-12) oraalisten L/C-tablettien (päivä -1) ja ABT-SLV187:n intrajejunaalisen annon (päivä 21) jälkeen.

Niiden osallistujien määrä, joilla on tuotteen laatuvalituksia (PQC) ABT-SLV187-hoitojakson aikana