Undersøgelse af sikkerhed, tolerabilitet, farmakokinetik og effektivitet af ABT-SLV187 hos forsøgspersoner med avanceret Parkinsons sygdom

Eksperimentel: Levodopa-carbidopa intestinal gel

Medicin: ABT-SLV187

Andre navne:

• DUOPA™ (carbidopa og levodopa enteral suspension)
• DUODOPA®
• Levodopa-carbidopa intestinal gel (LCIG)

Medicin: Oral Levodopa/Carbidopa

Tablet; indeholder 100 mg levodopa og 10 mg carbidopa

Enhed: Infusionspumpe: CADD-Legacy® 1400 pumpe

Generel infusionspumpe, fremstillet af Smiths Medical (US)

Enhed: NJ-rør: Silicon ED-rør

Enhed, der bruges til at levere ernæring/lægemiddel til mave/tarm eller til at aspirere mavevæske, fremstillet af Create Medic Co., Ltd. (Japan)

Enhed: Adapter: Hakko Adapter

Tilbehørssæt til væskeinfusionssæt, bestående af hætter, stik og adaptere osv., fremstillet af Hakko Medical (Japan)

Antal deltagere med uønskede hændelser (AE'er), alvorlige AE'er (SAE'er) og AE'er, der fører til afbrydelse i løbet af indkøringsperioden

AE: enhver uheldig medicinsk hændelse hos en deltager, som ikke nødvendigvis har en årsagssammenhæng med denne behandling. SAE: en hændelse, der resulterer i en forsøgspersons død, er livstruende, resulterer i hospitalsindlæggelse eller forlængelse af hospitalsindlæggelse, er en medfødt anomali, resulterer i vedvarende eller betydelig invaliditet/inhabilitet eller anden vigtig medicinsk hændelse. Sværhedsgraden blev vurderet som mild, moderat eller svær. Bivirkninger af særlig interesse inkluderede: enhedsassocierede gastrointestinale lidelser; kardiovaskulære dødsfald; aspiration inklusive aspirationspneumoni; en diagnose af perifer polyneuropati (aksonal, demyeliniserende eller blandet type); mulige symptomer på perifer polyneuropati; klinisk signifikant vægttab. 'AE'er, der i det mindste muligvis er relaterede', defineres som dem, der blev vurderet af investigator som sandsynligvis relaterede eller muligvis relaterede.

Antal deltagere med AE'er, SAE'er og AE'er, der fører til seponering i løbet af ABT-SLV187-behandlingsperioden

AE: enhver uheldig medicinsk hændelse hos en deltager, som ikke nødvendigvis har en årsagssammenhæng med denne behandling. SAE: en hændelse, der resulterer i en forsøgspersons død, er livstruende, resulterer i hospitalsindlæggelse eller forlængelse af hospitalsindlæggelse, er en medfødt anomali, resulterer i vedvarende eller betydelig invaliditet/inhabilitet eller anden vigtig medicinsk hændelse. Sværhedsgraden blev vurderet som mild, moderat eller svær. Bivirkninger af særlig interesse inkluderede: enhedsassocierede gastrointestinale lidelser; kardiovaskulære dødsfald; aspiration inklusive aspirationspneumoni; en diagnose af perifer polyneuropati (aksonal, demyeliniserende eller blandet type); mulige symptomer på perifer polyneuropati; klinisk signifikant vægttab. 'AE'er, der i det mindste muligvis er relaterede', defineres som dem, der blev vurderet af investigator som sandsynligvis relaterede eller muligvis relaterede.

Antal deltagere med potentielt klinisk signifikante (PCS) hæmatologiske resultater i løbet af ABT-SLV187-behandlingsperioden

M=han, F=hun, MCV=gennemsnitlig korpuskulært volumen, MCH=gennemsnitlig korpuskulær hæmoglobin, MCHC=gennemsnitlig korpuskulær hæmoglobinkoncentration.

Antal deltagere med PCS-blodbiokemiske resultater i løbet af ABT-SLV187-behandlingsperioden

M=han, F=hun, y-GTP=gamma-glutamyl transpeptidase.

Antal deltagere med PCS-værdier i specielle laboratorieparametre i løbet af ABT-SLV187-behandlingsperioden

M=han, F=hun

Antal deltagere med potentielt klinisk signifikante urinanalyseresultater i løbet af ABT-SLV187-behandlingsperioden

Antal deltagere med potentielt klinisk signifikante (PCS) resultater af vitale tegn i løbet af ABT-SLV187-behandlingsperioden

↓=fald, ↑=stigning, BL=basislinje, temp.=temperatur, SBP = systolisk blodtryk, Sup. = liggende, Sta. = stående, DBP = diastolisk blodtryk.

Antal deltagere med potentielt klinisk signifikante 12-aflednings elektrokardiogram (EKG) resultater i løbet af ABT-SLV187 behandlingsperioden

Høje potentielt klinisk signifikante Bazetts hjertefrekvenskorrigerede QT-interval (QTcB)-værdier var: 450 msek for mænd / 470 msek for kvinder.

Gennemsnitlig ændring fra baseline til slutningen af ​​behandling i procent af vurderinger i den "normale" tilstand på behandlingsresponsskalaen (TRS) I

Deltagerne blev videooptaget i alt 10 gange i 1 til 2 minutter hvert 60. minut, mens de udførte en standardiseret sekvens af motoriske opgaver: hvile, fingertryk, hurtig skiftende bevægelse af hænder, der stammer fra stol og gang, inklusive bekræftelse af postural stabilitet. Baseret på disse videooptagelser evaluerede en videoevalueringskomité bestående af 3 neurologer individuelt følgende videovurderings- og behandlingsresponsskala (TRS) under blindede forhold: fingertryk, hurtig skiftende hænders bevægelse, opstået fra stol, gang, kropsbradykinesi og hypokinesi. , Dyskinesi. Gennemsnittet af neurologernes evalueringer blev beregnet som en procentdel af vurderinger i "Normal" tilstand (dvs. "mild OFF" til "ON med mild dyskinesi") på TRS I (i alt 10 vurderinger pr. dag).

Gennemsnitlig ændring fra baseline til slutningen af ​​behandlingen i procentdel af vurderinger i "OFF" og "Dyskinesi" staterne på TRS I og "Normal", "OFF" og "Dyskinesi" staterne på TRS II

Deltagerne blev videooptaget i alt 10 gange i 1 til 2 minutter hvert 60. minut, mens de udførte en standardiseret sekvens af motoriske opgaver: hvile, fingertryk, hurtig skiftende bevægelse af hænder, der stammer fra stol og gang, inklusive bekræftelse af postural stabilitet. Baseret på disse videooptagelser evaluerede et videoevalueringsudvalg bestående af 3 neurologer individuelt følgende videovurdering og TRS under blindede forhold: fingertryk, hurtig skiftende hænders bevægelse, opstået fra stol, gang, kropsbradykinesi og hypokinesi, dyskinesi for TRS I , med tilføjelsen af ​​Tremor ved hvile og postural stabilitet for TRS II. Gennemsnittet af de 3 neurologers evalueringer blev beregnet som en procentdel af vurderinger i tilstanden "Normal" (dvs. "mild FRA" til "TIL med mild dyskinesi"), tilstanden "Fra" ("moderat FRA" til "alvorlig OFF"), og "Dyskinesi"-tilstanden ("ON med moderat dyskinesi" til "ON med svær dyskinesi") på TRS I eller II.

Ændring fra baseline til slutningen af ​​behandling i Parkinsons sygdom Dagbogsvurdering

For hver halvtimes periode i 3 på hinanden følgende dage forud for hver vurdering af dagbogen, skrev deltagerne (og/eller deres pårørende) en dagbog, uanset om de sov, i ON motorisk tilstand eller i OFF motorisk tilstand i de følgende 5 grader. : i søvn, FRA, TIL (ingen dyskinesi [D]), TIL med ikke-besværlig dyskinesi (NTD), TIL med generende dyskinesi (TD). ON-tiden er, når PD-symptomer er godt kontrolleret af lægemidlet. OFF-tid er, når PD-symptomer ikke kontrolleres tilstrækkeligt af lægemidlet. Dyskinetisk tid er tid med ufrivillig muskelbevægelse. ON eller OFF tiderne blev beregnet som gennemsnittet af 3 daglige gange fra dagbøgerne. w/o = uden, w/ = med

Baseline og endepunkt (afslutning af behandling) Videoscoring af Unified Parkinsons Disease Rating Scale (UPDRS) elementer og dyskinesi

Deltagerne blev videooptaget i alt 10 gange i 1 til 2 minutter hvert 60. minut, mens de udførte en standardiseret sekvens af motoriske opgaver. Baseret på disse videooptagelser vurderede et videoevalueringsudvalg bestående af 3 neurologer individuelt videoen under blindede forhold ved hjælp af følgende vurderinger: Rysten i hvile (UPDRS-element #20), Fingertryk (UPDRS #23), Hurtig skiftende bevægelse af hænder ( UPDRS #25), Opstår fra stolen (UPDRS #27), Gangart (UPDRS #29), Postural Stability (UPDRS #30), Body Bradykinesia and Hypokinesia (UPDRS #31) og Dyskinesia (evalueret med Goetz Dyskinesia Rating Scale) . UPDRS-scoren er summen af ​​svarene på individuelle spørgsmål, som hver er målt på en 5-trins skala (0-4), med højere score forbundet med mere handicap. Goetz Dyskinesia Rating Scale er en 5-punkts skala over sværhedsgraden af ​​dyskinesier, fra 0 (fraværende) til 4 (voldelige dyskinesier).

Gennemsnitlig ændring fra baseline til slutningen af ​​behandling i UPDRS Total Scores og Subscores

UPDRS er et vurderingsværktøj, der anvendes af investigatorer til at følge det langsgående forløb af Parkinsons sygdom. Den samlede score er summen af ​​svarene på de 31 spørgsmål (44 svar), der udgør del I-III af skalaen. Den samlede score spænder fra 0-176, hvor 176 repræsenterer det værste (samlede) handicap, og 0 ingen handicap. Del I-resultatet er summen af ​​svarene på de 4 spørgsmål relateret til Mentation, Adfærd og Humør, og spænder fra 0-16. Del II-score er summen af ​​svarene på de 13 spørgsmål relateret til Activities of Daily Living, og spænder fra 0-52. Del III-scoren er summen af ​​de 27 svar relateret til motorundersøgelse, og spænder fra 0-108. Del IV-resultatet er summen af ​​svarene på de 11 spørgsmål relateret til komplikationer af terapi, og spænder fra 0-23. Del IV dyskinesi subscore spænder fra 0-12. For hver del af UPDRS er højere score forbundet med mere handicap.

Ændring fra baseline til slutningen af ​​behandling i den japanske version af Parkinsons sygdom spørgeskema 39 (PDQ-39) Total score og domæne score

PDQ-39 er et selvadministreret spørgeskema, som omfatter 39 emner, der adresserer 8 sundhedsdomæner hos patienter med Parkinsons sygdom, herunder mobilitet, daglige aktiviteter, følelsesmæssigt velvære, stigma, social støtte, kognition, kommunikation og kropsligt ubehag, samt en sammenfattende indeks totalscore. Scorer for hver er på en skala fra 0 til 100, hvor lavere score indikerer en bedre opfattet sundhedsstatus. Højere score er konsekvent forbundet med de mere alvorlige symptomer på sygdommen såsom tremor og stivhed.

Modificeret Hoehn og Yahr iscenesættelse ved baseline og afslutning af behandling

Deltagerens ON- og OFF-tilstande iscenesat i henhold til de modificerede Hoehn og Yahr-kriterier, en 8-punkts skala for iscenesættelse: 0, Ingen tegn på sygdom; 1, ensidig sygdom; 1.5, Unilateral plus aksial involvering; 2, bilateral sygdom; 2.5, mild bilateral sygdom; 3, mild til moderat bilateral sygdom; 4, Svært handicap; og 5, kørestolsbundet eller sengeliggende, medmindre det bliver hjulpet. ON-tiden er, når PD-symptomer er godt kontrolleret af lægemidlet. OFF-tid er, når PD-symptomer ikke kontrolleres tilstrækkeligt af lægemidlet.

Schwab og England Activities of Daily Living Scale ved baseline og end of Treatment

Schwab og England-skalaen blev brugt til at vurdere forsøgspersonens daglige aktiviteter ved at registrere den procentvise score, der spændte mellem at være fuldstændig uafhængig (100 %) og fuldstændig afhængig (10 %).

Clinical Global Impression - Severity (CGI-S)-score ved baseline og Clinical Global Impression - Improvement (CGI-I)-score ved baseline og end of Treatment

CGI-S er en global vurdering foretaget af efterforskeren af ​​aktuel symptomatologi og sygdoms indvirkning på funktion. Bedømmelsen af ​​CGI-S er som følger: normal, grænsesyg, let syg, moderat syg, markant syg, alvorlig syg og blandt de mest ekstremt syge. CGI-I er en global vurdering foretaget af investigator af ændringen i klinisk status siden starten af ​​behandlingen. CGI-I-vurderingerne er som følger: meget forbedret, meget forbedret, minimalt forbedret, ingen ændring, minimalt værre, meget værre, meget værre.

Tid til at nå maksimal plasmakoncentration (Tmax) efter administration af orale Levodopa/Carbidopa (L/C) tabletter og intra-jejunal administration af ABT-SLV187

Tmax for levodopa, carbidopa og dets metabolit 3-O-methyldopa (3-OMD) efter administration af orale L/C-tabletter og intra-jejunal administration af ABT-SLV187.

Maksimal plasmakoncentration (Cmax), gennemsnitlig plasmakoncentration (Cavg), laveste plasmakoncentration (Cmin) og Cmin inden for 2 og 12 timer (Cmin [2-12 timer]) efter administration af orale L/C-tabletter og intrajejunal administration af ABT-SLV187

Cmax, Cavg, Cmin og Cmin (2-12 timer) af levodopa, carbidopa og 3-OMD efter administration af de orale L/C-tabletter (dag -1) og intra-jejunal administration af ABT-SLV187 (dag 21) . Cmin-værdier for levodopa og carbidopa i løbet af de 16 timers infusion blev observeret enten på tidspunktet 0 eller 15 minutter efter start af infusionen og var et resultat af udvaskning af lægemidlet før etablering af infusion.

Området under koncentrationer-tidskurven fra 0 til 12 og 0 til 16 timer (AUC0-12, AUC0-16) efter administration af orale L/C-tabletter og intra-jejunal administration af ABT-SLV187

AUC0-12 og AUC0-16 af levodopa, carbidopa og 3-OMD efter administration af de orale L/C-tabletter (dag -1) og intra-jejunal administration af ABT-SLV187 (dag 21).

AUC0-12/Dosis0-12, AUC0-16/Dosis0-16 Efter administration af orale L/C-tabletter og intra-jejunal administration af ABT-SLV187

AUC0-12/Dosis0-12 af levodopa, carbidopa og 3-OMD efter administration af de orale L/C-tabletter (dag -1) og intra-jejunal administration af ABT-SLV187 (dag 21). AUC0-16/Dosis0-16 af levodopa, carbidopa og 3-OMD efter administration af intra-jejunal administration af ABT-SLV187 (dag 21).

Udsvingsgrad (2-12 timer) efter administration af orale L/C-tabletter og intra-jejunal administration af ABT-SLV187

Udsvingsgrad (beregnet som [Cmax - Cmin] / Cavg)) af levodopa, carbidopa og 3-OMD efter administration af de orale L/C-tabletter (dag -1) og intra-jejunal administration af ABT-SLV187 (dag 21) ).

Forholdet mellem metabolit 3-OMD og Levodopa (M/P [AUC0-12]) efter administration af orale L/C-tabletter og intra-jejunal administration af ABT-SLV187

M/P (AUC0-12) efter administration af de orale L/C-tabletter (dag -1) og intra-jejunal administration af ABT-SLV187 (dag 21).

Antal deltagere med produktkvalitetsklager (PQC) i løbet af ABT-SLV187-behandlingsperioden