Studie bezpečnosti, snášenlivosti, farmakokinetiky a účinnosti ABT-SLV187 u subjektů s pokročilou Parkinsonovou chorobou

Experimentální: Levodopa-karbidopa střevní gel

Lék: ABT-SLV187

Ostatní jména:

• DUOPA™ (karbidopa a levodopa enterální suspenze)
• DUODOPA®
• Levodopa-karbidopa střevní gel (LCIG)

Lék: Perorální Levodopa/Carbidopa

Tableta; obsahuje 100 mg levodopy a 10 mg karbidopy

Přístroj: Infuzní pumpa: pumpa CADD-Legacy® 1400

Obecná infuzní pumpa, výrobce Smiths Medical (USA)

Přístroj: NJ-Trubice: Silikonová ED trubice

Zařízení používané k dodávání výživy/léku do žaludku/střeva nebo k odsávání žaludeční tekutiny, vyrobené společností Create Medic Co., Ltd. (Japonsko)

Přístroj: Adaptér: Hakko Adapter

Sada příslušenství pro infuzní soupravu tekutin, sestávající z uzávěrů, konektorů a adaptérů atd., vyráběná společností Hakko Medical (Japonsko)

Počet účastníků s nežádoucími příhodami (AE), závažnými AE (SAE) a AE vedoucími k přerušení během období záběhu

AE: jakákoliv nežádoucí lékařská událost u účastníka, která nemusí mít nutně kauzální vztah s touto léčbou. SAE: událost, která má za následek smrt subjektu, je život ohrožující, má za následek hospitalizaci nebo prodloužení hospitalizace, je vrozenou anomálií, má za následek přetrvávající nebo významnou invaliditu/neschopnost nebo jinou důležitou zdravotní událost. Závažnost byla hodnocena jako mírná, střední nebo závažná. NÚ zvláštního zájmu zahrnovaly: gastrointestinální poruchy spojené se zařízením; kardiovaskulární úmrtí; aspirace včetně aspirační pneumonie; diagnóza periferní polyneuropatie (axonální, demyelinizační nebo smíšený typ); možné příznaky periferní polyneuropatie; klinicky významný úbytek hmotnosti. „AE alespoň možná související“ jsou definovány jako ty, které byly zkoušejícím vyhodnoceny jako pravděpodobně související nebo možná související.

Počet účastníků s AE, SAE a AE vedoucími k ukončení léčby během období léčby ABT-SLV187

AE: jakákoliv nežádoucí lékařská událost u účastníka, která nemusí mít nutně kauzální vztah s touto léčbou. SAE: událost, která má za následek smrt subjektu, je život ohrožující, má za následek hospitalizaci nebo prodloužení hospitalizace, je vrozenou anomálií, má za následek přetrvávající nebo významnou invaliditu/neschopnost nebo jinou důležitou zdravotní událost. Závažnost byla hodnocena jako mírná, střední nebo závažná. NÚ zvláštního zájmu zahrnovaly: gastrointestinální poruchy spojené se zařízením; kardiovaskulární úmrtí; aspirace včetně aspirační pneumonie; diagnóza periferní polyneuropatie (axonální, demyelinizační nebo smíšený typ); možné příznaky periferní polyneuropatie; klinicky významný úbytek hmotnosti. „AE alespoň možná související“ jsou definovány jako ty, které byly zkoušejícím vyhodnoceny jako pravděpodobně související nebo možná související.

Počet účastníků s potenciálně klinicky významnými (PCS) hematologickými výsledky během léčebného období ABT-SLV187

M=muž, F=žena, MCV=střední korpuskulární objem, MCH=střední korpuskulární hemoglobin, MCHC=střední korpuskulární koncentrace hemoglobinu.

Počet účastníků s výsledky biochemie krve PCS během období léčby ABT-SLV187

M=muž, F=žena, y-GTP=gama-glutamyltranspeptidáza.

Počet účastníků s hodnotami PCS ve speciálních laboratorních parametrech během období léčby ABT-SLV187

M=muž, F=žena

Počet účastníků s potenciálně klinicky významnými výsledky analýzy moči během léčebného období ABT-SLV187

Počet účastníků s potenciálně klinicky významnými (PCS) výsledky vitálních funkcí během období léčby ABT-SLV187

↓=snížení, ↑=zvýšení, BL=základní hodnota, teplota=teplota, SBP=systolický krevní tlak, Sup.=vleže, Sta.=stojí, DBP=diastolický krevní tlak.

Počet účastníků s potenciálně klinicky významnými výsledky 12svodového elektrokardiogramu (EKG) během léčebného období ABT-SLV187

Vysoké potenciálně klinicky významné hodnoty Bazettova QT intervalu korigovaného na srdeční frekvenci (QTcB) byly: 450 ms pro muže / 470 ms pro ženy.

Průměrná změna od výchozího stavu do konce léčby v procentech hodnocení v "normálním" stavu na stupnici odezvy na léčbu (TRS) I

Účastníci byli natáčeni na video celkem 10krát po dobu 1 až 2 minut každých 60 minut při provádění standardizované sekvence motorických úkolů: odpočinek, poklepávání prstů, rychlý střídavý pohyb rukou, vycházející ze židle a chůze, včetně potvrzení posturální stability. Na základě těchto videozáznamů komise pro hodnocení videa složená ze 3 neurologů individuálně vyhodnotila následující Video Assessment and Treatment Response Scale (TRS) za zaslepených podmínek: poklepávání prsty, rychlý střídavý pohyb rukou, vycházející ze židle, chůze, bradykineze těla a hypokineze , dyskineze. Průměr hodnocení neurologů byl vypočítán jako procento hodnocení v "normálním" stavu (tj. "mírné OFF" až "ON s mírnou dyskinezí") na TRS I (celkem 10 hodnocení za den).

Průměrná změna od výchozího stavu do konce léčby v procentech hodnocení ve stavech „OFF“ a „Dyskineze“ na TRS I a „normálních“, „OFF“ a „Dyskineze“ ve stavech TRS II

Účastníci byli natáčeni na video celkem 10krát po dobu 1 až 2 minut každých 60 minut při provádění standardizované sekvence motorických úkolů: odpočinek, poklepávání prstů, rychlý střídavý pohyb rukou, vycházející ze židle a chůze, včetně potvrzení posturální stability. Na základě těchto videozáznamů komise pro hodnocení videa složená ze 3 neurologů individuálně vyhodnotila následující Video Assessment a TRS za zaslepených podmínek: Klepání prstů, Rychlý střídavý pohyb rukou, Vycházející ze židle, Chůze, Tělesná bradykineze a hypokineze, Dyskineze pro TRS I. , s přídavkem Tremor v klidu a Posturální stabilita pro TRS II. Průměr hodnocení 3 neurologů byl vypočítán jako procento hodnocení ve stavu „Normální“ (tj. „mírné VYPNUTO“ až „ZAPNUTO s mírnou dyskinezí“), ve stavu „Vypnuto“ („středně vypnuto“ po „závažné“) OFF") a stav "Dyskineze" ("ZAPNUTO se středně těžkou dyskinezí" až "ZAPNUTO s těžkou dyskinezí") na TRS I nebo II.

Změna z výchozího stavu na konec léčby v deníku Parkinsonovy choroby

Pro každou půlhodinu během 3 po sobě jdoucích dnů před každým hodnocením deníku účastníci (a/nebo jejich pečovatelé) zapisovali do deníku, zda spali, ve stavu motoru ZAPNUTO nebo ve stavu motoru VYPNUTO v následujících 5 stupních : spící, OFF, ON (žádná dyskineze [D]), ON s nerušivou dyskinezí (NTD), ON s obtížnou dyskinezí (TD). ON time je doba, kdy jsou příznaky PD dobře kontrolovány lékem. OFF time je doba, kdy symptomy PD nejsou dostatečně kontrolovány lékem. Dyskinetický čas je čas s mimovolním pohybem svalů. Doby zapnutí nebo vypnutí byly vypočteny jako průměr 3 denních časů z deníků. w/o = bez, w/ = s

Základní a koncový bod (konec léčby) Video hodnocení položek jednotné škály hodnocení Parkinsonovy choroby (UPDRS) a dyskinezí

Účastníci byli natáčeni na video celkem 10krát po dobu 1 až 2 minut každých 60 minut při provádění standardizované sekvence motorických úkolů. Na základě těchto videozáznamů komise pro hodnocení videa složená ze 3 neurologů individuálně vyhodnotila video za zaslepených podmínek pomocí následujících hodnocení: třes v klidu (UPDRS položka č. 20), poklepávání prsty (UPDRS #23), rychlý střídavý pohyb rukou ( UPDRS č. 25), Vznik ze židle (UPDRS č. 27), Chůze (UPDRS č. 29), Posturální stabilita (UPDRS č. 30), Tělesná bradykineze a hypokineze (UPDRS č. 31) a Dyskineze (hodnoceno pomocí Goetzovy škály pro hodnocení dyskineze) . Skóre UPDRS je součtem odpovědí na jednotlivé otázky, z nichž každá je měřena na 5bodové škále (0-4), přičemž vyšší skóre je spojeno s větším postižením. Goetzova škála hodnocení dyskinezí je pětibodová stupnice závažnosti dyskinezí, od 0 (nepřítomnost) do 4 (násilné dyskineze).

Průměrná změna od výchozího stavu do konce léčby v celkových skórech a dílčích skórech UPDRS

UPDRS je hodnotící nástroj používaný vyšetřovateli ke sledování podélného průběhu Parkinsonovy choroby. Celkové skóre je součtem odpovědí na 31 otázek (44 odpovědí), které tvoří části I-III škály. Celkové skóre se pohybuje od 0 do 176, přičemž 176 představuje nejhorší (celkové) postižení a 0 žádné postižení. Část I skóre je součtem odpovědí na 4 otázky týkající se mentace, chování a nálady a pohybuje se v rozmezí 0–16. Skóre části II je součtem odpovědí na 13 otázek souvisejících s aktivitami každodenního života a pohybuje se v rozmezí 0–52. Skóre části III je součtem 27 odpovědí souvisejících s motorickým vyšetřením a pohybuje se v rozmezí 0-108. Část IV skóre je součtem odpovědí na 11 otázek souvisejících s komplikacemi terapie a pohybuje se v rozmezí 0-23. Podskóre dyskineze části IV se pohybuje v rozmezí 0-12. Pro každou část UPDRS jsou vyšší skóre spojena s větším postižením.

Změna od výchozího stavu k ukončení léčby v japonské verzi dotazníku Parkinsonovy nemoci 39 (PDQ-39) Celkové skóre a skóre domén

PDQ-39 je samoobslužný dotazník, který obsahuje 39 položek týkajících se 8 oblastí zdraví u pacientů s Parkinsonovou nemocí, včetně mobility, aktivit každodenního života, emoční pohody, stigmatizace, sociální podpory, kognice, komunikace a tělesného nepohodlí, stejně jako celkové skóre souhrnného indexu. Skóre pro každou z nich jsou na stupnici od 0 do 100, kde nižší skóre značí lépe vnímaný zdravotní stav. Vyšší skóre je konzistentně spojeno se závažnějšími příznaky onemocnění, jako je třes a ztuhlost.

Upravený Hoehn a Yahr Staging na začátku a na konci léčby

Stavy ZAPNUTO a VYPNUTO účastníka zinscenované podle Modifikovaných Hoehnových a Yahrových kritérií, 8bodová stupnice pro staging: 0, Bez známek nemoci; 1, jednostranné onemocnění; 1,5, Jednostranné plus axiální postižení; 2, Bilaterální onemocnění; 2,5, Mírné oboustranné onemocnění; 3, Mírné až středně těžké oboustranné onemocnění; 4, Těžké postižení; a 5, Upoutání na invalidní vozík nebo upoutání na lůžko, pokud jim není poskytnuta pomoc. ON time je doba, kdy jsou příznaky PD dobře kontrolovány lékem. OFF time je doba, kdy symptomy PD nejsou dostatečně kontrolovány lékem.

Schwab and England Activities of Daily Living Scale in Baseline and End of treatment

Schwabova a Englandova škála byla použita k hodnocení aktivit denního života subjektu záznamem procentuálního skóre, v rozmezí od úplné nezávislosti (100 %) až po naprostou závislost (10 %).

Skóre klinického globálního dojmu – závažnost (CGI-S) na začátku a skóre celkového klinického dojmu – zlepšení (CGI-I) na začátku a na konci léčby

CGI-S je globální hodnocení současné symptomatologie a dopadu nemoci na fungování prováděné výzkumným pracovníkem. Hodnocení CGI-S je následující: normální, hraničně nemocný, mírně nemocný, středně nemocný, těžce nemocný, těžce nemocný a mezi nejvíce extrémně nemocný. CGI-I je globální hodnocení změny klinického stavu od začátku léčby prováděné zkoušejícím. Hodnocení CGI-I je následující: velmi lepší, mnohem lepší, minimálně lepší, žádná změna, minimálně horší, mnohem horší, velmi mnohem horší.

Čas k dosažení maximální plazmatické koncentrace (Tmax) po podání perorálních tablet Levodopa/Carbidopa (L/C) a intrajejunálním podání ABT-SLV187

Tmax levodopy, karbidopy a jejího metabolitu 3-O-methyldopy (3-OMD) po podání perorálních L/C tablet a intrajejunálním podání ABT-SLV187.

Maximální plazmatická koncentrace (Cmax), průměrná plazmatická koncentrace (Cavg), minimální plazmatická koncentrace (Cmin) a Cmin do 2 a 12 hodin (Cmin [2-12 hodin]) po podání perorálních L/C tablet a intrajejunálním podání z ABT-SLV187

Cmax, Cavg, Cmin a Cmin (2–12 hodin) levodopy, karbidopy a 3-OMD po podání perorálních tablet L/C (den -1) a intrajejunálním podání ABT-SLV187 (21. den) . Hodnoty Cmin pro levodopu a karbidopu během 16 hodin infuze byly pozorovány buď v čase 0 nebo 15 minut po začátku infuze a byly výsledkem vymytí léku před zahájením infuze.

Oblast pod křivkou koncentrace-čas od 0 do 12 a od 0 do 16 hodin (AUC0-12, AUC0-16) po podání perorálních L/C tablet a intrajejunálním podání ABT-SLV187

AUC0-12 a AUC0-16 levodopy, karbidopy a 3-OMD po podání perorálních L/C tablet (den -1) a intrajejunálním podání ABT-SLV187 (den 21).

AUC0-12/Dose0-12, AUC0-16/Dose0-16 po podání perorálních L/C tablet a intrajejunálním podání ABT-SLV187

AUC0-12/Dose0-12 levodopy, karbidopy a 3-OMD po podání perorálních L/C tablet (den -1) a intrajejunálním podání ABT-SLV187 (den 21). AUC0-16/dávka 0-16 levodopy, karbidopy a 3-OMD po podání intrajejunálního podání ABT-SLV187 (den 21).

Stupeň fluktuace (2-12 hodin) po podání perorálních L/C tablet a intrajejunálním podání ABT-SLV187

Stupeň fluktuace (vypočtený jako [Cmax - Cmin] / Cavg)) levodopy, karbidopy a 3-OMD po podání perorálních tablet L/C (den -1) a intrajejunálním podání ABT-SLV187 (21. den ).

Poměr metabolitu 3-OMD k levodopě (M/P [AUC0-12]) po podání perorálních L/C tablet a intrajejunálním podání ABT-SLV187

M/P (AUC0-12) po podání perorálních L/C tablet (den -1) a intrajejunálním podání ABT-SLV187 (21. den).

Počet účastníků se stížnostmi na kvalitu produktu (PQC) během období léčby ABT-SLV187