Studie van veiligheid, verdraagbaarheid, farmacokinetiek en werkzaamheid van ABT-SLV187 bij proefpersonen met gevorderde ziekte van Parkinson

Experimenteel: Levodopa-carbidopa darmgel

Geneesmiddel: ABT-SLV187

Andere namen:

• DUOPA™ (carbidopa en levodopa enterale suspensie)
• DUODOPA®
• Levodopa-carbidopa darmgel (LCIG)

Geneesmiddel: Orale levodopa/carbidopa

Tablet; bevat 100 mg levodopa en 10 mg carbidopa

Apparaat: Infuuspomp: CADD-Legacy® 1400-pomp

Algemene infuuspomp, vervaardigd door Smiths Medical (VS)

Apparaat: NJ-buis: siliconen ED-buis

Apparaat dat wordt gebruikt om voeding/medicijnen in de maag/darm te brengen of om maagvloeistof op te zuigen, vervaardigd door Create Medic Co., Ltd. (Japan)

Apparaat: Adapter: Hakko-adapter

Accessoireset voor vloeistofinfusieset, bestaande uit doppen, connectoren en adapters, enz., vervaardigd door Hakko Medical (Japan)

Aantal deelnemers met ongewenste voorvallen (AE's), ernstige bijwerkingen (SAE's) en bijwerkingen die leiden tot stopzetting tijdens de inloopperiode

AE: elke ongewenste medische gebeurtenis bij een deelnemer die niet noodzakelijkerwijs een causaal verband heeft met deze behandeling. SAE: een gebeurtenis die resulteert in de dood van een proefpersoon, die levensbedreigend is, resulteert in ziekenhuisopname of verlenging van ziekenhuisopname, een aangeboren afwijking is, resulteert in aanhoudende of significante invaliditeit/onbekwaamheid, of een andere belangrijke medische gebeurtenis. De ernst werd beoordeeld als licht, matig of ernstig. AE's van speciaal belang waren onder meer: ​​gastro-intestinale aandoeningen die verband houden met het apparaat; cardiovasculaire sterfgevallen; aspiratie inclusief aspiratiepneumonie; een diagnose van perifere polyneuropathie (axonaal, demyeliniserend of gemengd type); mogelijke symptomen van perifere polyneuropathie; klinisch significant gewichtsverlies. 'AE's die in ieder geval mogelijk gerelateerd zijn' worden gedefinieerd als bijwerkingen die door de onderzoeker zijn beoordeeld als waarschijnlijk gerelateerd of mogelijk gerelateerd.

Aantal deelnemers met AE's, SAE's en AE's leidend tot stopzetting tijdens de ABT-SLV187-behandelingsperiode

AE: elke ongewenste medische gebeurtenis bij een deelnemer die niet noodzakelijkerwijs een causaal verband heeft met deze behandeling. SAE: een gebeurtenis die resulteert in de dood van een proefpersoon, die levensbedreigend is, resulteert in ziekenhuisopname of verlenging van ziekenhuisopname, een aangeboren afwijking is, resulteert in aanhoudende of significante invaliditeit/onbekwaamheid, of een andere belangrijke medische gebeurtenis. De ernst werd beoordeeld als licht, matig of ernstig. AE's van speciaal belang waren onder meer: ​​gastro-intestinale aandoeningen die verband houden met het apparaat; cardiovasculaire sterfgevallen; aspiratie inclusief aspiratiepneumonie; een diagnose van perifere polyneuropathie (axonaal, demyeliniserend of gemengd type); mogelijke symptomen van perifere polyneuropathie; klinisch significant gewichtsverlies. 'AE's die in ieder geval mogelijk gerelateerd zijn' worden gedefinieerd als bijwerkingen die door de onderzoeker zijn beoordeeld als waarschijnlijk gerelateerd of mogelijk gerelateerd.

Aantal deelnemers met potentieel klinisch significante (PCS) hematologische resultaten tijdens de ABT-SLV187-behandelingsperiode

M=mannelijk, F=vrouwelijk, MCV=gemiddeld corpusculair volume, MCH=gemiddeld corpusculair hemoglobine, MCHC=gemiddelde corpusculaire hemoglobineconcentratie.

Aantal deelnemers met PCS-bloedbiochemieresultaten tijdens de ABT-SLV187-behandelingsperiode

M=mannelijk, F=vrouwelijk, γ-GTP=gamma-glutamyltranspeptidase.

Aantal deelnemers met PCS-waarden in speciale laboratoriumparameters tijdens de ABT-SLV187-behandelingsperiode

M=man, V=vrouw

Aantal deelnemers met potentieel klinisch significante resultaten van urineonderzoek tijdens de behandelingsperiode van ABT-SLV187

Aantal deelnemers met potentieel klinisch significante (PCS) resultaten van vitale functies tijdens de ABT-SLV187-behandelingsperiode

↓=afname, ↑=toename, BL=basislijn, temp.=temperatuur, SBP=systolische bloeddruk, Sup.=ligging, Sta.=staan, DBP=diastolische bloeddruk.

Aantal deelnemers met potentieel klinisch significante 12-afleidingen elektrocardiogram (ECG) resultaten tijdens de ABT-SLV187 behandelingsperiode

Hoge potentieel klinisch significante Bazett's hartslag-gecorrigeerde QT-interval (QTcB) waarden waren: 450 msec voor mannen / 470 msec voor vrouwen.

Gemiddelde verandering van baseline tot het einde van de behandeling in percentage van beoordelingen in de "normale" toestand op de Treatment Response Scale (TRS) I

Deelnemers werden in totaal 10 keer gedurende 1 tot 2 minuten per 60 minuten op video opgenomen terwijl ze een gestandaardiseerde reeks motorische taken uitvoerden: rust, vingertikken, snelle afwisselende handbewegingen, voortkomend uit stoel en lopen, inclusief bevestiging van houdingsstabiliteit. Op basis van deze video-opnamen evalueerde een video-evaluatiecommissie bestaande uit 3 neurologen individueel de volgende videobeoordeling en behandelingsresponsschaal (TRS) onder geblindeerde omstandigheden: vingertikken, snelle afwisselende handbewegingen, opstaan ​​uit stoel, lopen, lichaamsbradykinesie en hypokinesie , Dyskinesie. Het gemiddelde van de evaluaties van de neurologen werd berekend als een percentage van de beoordelingen in de toestand "Normaal" (dwz "licht UIT" tot "AAN met milde dyskinesie") op de TRS I (totaal 10 beoordelingen per dag).

Gemiddelde verandering van baseline tot het einde van de behandeling in percentage van beoordelingen in de statussen "UIT" en "Dyskinesie" op de TRS I en de staten "Normaal", "UIT" en "Dyskinesie" op de TRS II

Deelnemers werden in totaal 10 keer gedurende 1 tot 2 minuten per 60 minuten op video opgenomen terwijl ze een gestandaardiseerde reeks motorische taken uitvoerden: rust, vingertikken, snelle afwisselende handbewegingen, voortkomend uit stoel en lopen, inclusief bevestiging van houdingsstabiliteit. Op basis van deze video-opnamen evalueerde een video-evaluatiecommissie bestaande uit 3 neurologen individueel de volgende video-evaluatie en TRS onder geblindeerde omstandigheden: vingertikken, snelle afwisselende handbewegingen, opstaan ​​uit stoel, gang, lichaamsbradykinesie en hypokinesie, dyskinesie voor TRS I , met de toevoeging van tremor in rust en houdingsstabiliteit voor TRS II. Het gemiddelde van de beoordelingen van de 3 neurologen werd berekend als een percentage van de beoordelingen in de toestand "Normaal" (d.w.z. "licht UIT" tot "AAN met lichte dyskinesie"), de toestand "Uit" ("matig UIT" tot "ernstig"). UIT"), en de status "Dykinesie" ("AAN met matige dyskinesie" tot "AAN met ernstige dyskinesie") op de TRS I of II.

Verandering van baseline tot het einde van de behandeling in de ziektedagboekbeoordeling van de ziekte van Parkinson

Voor elke periode van een half uur gedurende 3 opeenvolgende dagen voorafgaand aan elke beoordeling van het dagboek, vulden de deelnemers (en/of hun verzorgers) een dagboek in, ongeacht of ze sliepen, in de AAN-motorische toestand of in de UIT-motorische toestand in de volgende 5 graden : slapend, UIT, AAN (geen dyskinesie [D]), AAN met niet-lastige dyskinesie (NTD), AAN met lastige dyskinesie (TD). ON-tijd is wanneer PD-symptomen goed onder controle zijn door het medicijn. OFF-tijd is wanneer PD-symptomen niet voldoende onder controle worden gehouden door het medicijn. Dyskinetische tijd is tijd met onwillekeurige spierbewegingen. De AAN- of UIT-tijden werden berekend als het gemiddelde van 3 dagelijkse tijden uit de dagboeken. w/o = zonder, w/ = met

Baseline en eindpunt (einde van de behandeling) Videoscore van Unified Parkinson's Disease Rating Scale (UPDRS)-items en dyskinesie

Deelnemers werden in totaal 10 keer op video opgenomen gedurende 1 tot 2 minuten elke 60 minuten terwijl ze een gestandaardiseerde reeks motorische taken uitvoerden. Op basis van deze video-opnamen evalueerde een video-evaluatiecommissie bestaande uit 3 neurologen individueel de video onder geblindeerde omstandigheden met behulp van de volgende beoordelingen: tremor in rust (UPDRS item #20), vingertikken (UPDRS #23), snelle afwisselende beweging van handen ( UPDRS #25), Opstaan ​​vanuit een stoel (UPDRS #27), Gang (UPDRS #29), Houdingsstabiliteit (UPDRS #30), Bradykinesie en hypokinesie van het lichaam (UPDRS #31) en Dyskinesie (geëvalueerd met de Goetz Dyskinesia Rating Scale) . De UPDRS-score is de som van de antwoorden op individuele vragen, die elk worden gemeten op een 5-puntsschaal (0-4), waarbij hogere scores geassocieerd zijn met meer beperkingen. De Goetz Dyskinesia Rating Scale is een 5-puntsschaal van de ernst van dyskinesieën, van 0 (afwezig) tot 4 (gewelddadige dyskinesieën).

Gemiddelde verandering van baseline tot het einde van de behandeling in UPDRS-totaalscores en subscores

De UPDRS is een beoordelingsinstrument dat door onderzoekers wordt gebruikt om het longitudinale verloop van de ziekte van Parkinson te volgen. De totale score is de som van de antwoorden op de 31 vragen (44 antwoorden) die deel I-III van de schaal vormen. De totale score varieert van 0-176, waarbij 176 staat voor de ergste (totale) handicap en 0 voor geen handicap. De Deel I Score is de som van de antwoorden op de 4 vragen met betrekking tot Mentatie, Gedrag en Stemming, en varieert van 0-16. De Deel II-score is de som van de antwoorden op de 13 vragen met betrekking tot de dagelijkse levensverrichtingen en varieert van 0-52. De Deel III-score is de som van de 27 antwoorden met betrekking tot motorisch onderzoek en varieert van 0-108. De Deel IV-score is de som van de antwoorden op de 11 vragen met betrekking tot Complicaties van Therapie, en varieert van 0-23. De deel IV-subscore voor dyskinesie varieert van 0-12. Voor elk onderdeel van de UPDRS worden hogere scores geassocieerd met meer beperkingen.

Verandering van baseline tot het einde van de behandeling in de Japanse versie van de ziekte van Parkinson Vragenlijst 39 (PDQ-39) Totale score en domeinscores

De PDQ-39 is een zelf in te vullen vragenlijst die bestaat uit 39 items die betrekking hebben op 8 domeinen van gezondheid bij patiënten met de ziekte van Parkinson, waaronder mobiliteit, dagelijkse activiteiten, emotioneel welzijn, stigma, sociale ondersteuning, cognitie, communicatie en lichamelijk ongemak. evenals een Samenvattende Index Totale Score. Scores voor elk zijn op een schaal van 0 tot 100, waarbij lagere scores duiden op een beter ervaren gezondheidstoestand. Hogere scores worden consistent geassocieerd met de meer ernstige symptomen van de ziekte, zoals tremor en stijfheid.

Gewijzigde Hoehn- en Yahr-stadiëring bij baseline en einde van de behandeling

De AAN- en UIT-toestanden van de deelnemer zijn geënsceneerd volgens de Modified Hoehn- en Yahr-criteria, een 8-puntsschaal voor enscenering: 0, geen tekenen van ziekte; 1, eenzijdige ziekte; 1.5, Unilaterale plus axiale betrokkenheid; 2, Bilaterale ziekte; 2.5, Milde bilaterale ziekte; 3, Milde tot matige bilaterale ziekte; 4, ernstige handicap; en 5, rolstoelgebonden of bedlegerig, tenzij geholpen. ON-tijd is wanneer PD-symptomen goed onder controle zijn door het medicijn. OFF-tijd is wanneer PD-symptomen niet voldoende onder controle worden gehouden door het medicijn.

Schaal van activiteiten van het dagelijks leven van Schwab en Engeland bij aanvang en einde van de behandeling

De schaal van Schwab en Engeland werd gebruikt om de activiteiten van het dagelijks leven van de proefpersoon te beoordelen door de procentuele score vast te leggen, variërend van volledig onafhankelijk (100%) tot volledig afhankelijk (10%).

Clinical Global Impression - Severity (CGI-S)-score bij baseline en Clinical Global Impression - Improvement (CGI-I)-score bij baseline en einde van de behandeling

De CGI-S is een globale beoordeling door de onderzoeker van de huidige symptomatologie en de impact van ziekte op het functioneren. De classificaties van de CGI-S zijn als volgt: normaal, borderline ziek, licht ziek, matig ziek, duidelijk ziek, ernstig ziek en behoren tot de meest extreem zieken. De CGI-I is een globale beoordeling door de onderzoeker van de verandering in de klinische status sinds het begin van de behandeling. De CGI-I-beoordelingen zijn als volgt: zeer veel verbeterd, veel verbeterd, minimaal verbeterd, geen verandering, minimaal slechter, veel slechter, heel veel slechter.

Tijd tot het bereiken van de piekplasmaconcentratie (Tmax) na toediening van orale levodopa/carbidopa (L/C)-tabletten en intrajejunale toediening van ABT-SLV187

Tmax van levodopa, carbidopa en zijn metaboliet 3-O-methyldopa (3-OMD) na toediening van orale L/C-tabletten en intrajejunale toediening van ABT-SLV187.

Piekplasmaconcentratie (Cmax), gemiddelde plasmaconcentratie (Cavg), dalplasmaconcentratie (Cmin) en Cmin binnen 2 en 12 uur (Cmin [2-12 uur]) na toediening van orale L/C-tabletten en intrajejunale toediening van ABT-SLV187

Cmax, Cavg, Cmin en Cmin (2-12 uur) van levodopa, carbidopa en 3-OMD na toediening van de orale L/C-tabletten (dag -1) en intrajejunale toediening van ABT-SLV187 (dag 21) . Cmin-waarden voor levodopa en carbidopa gedurende de 16 uur van infusie werden waargenomen op tijdstip 0 of 15 minuten na het begin van de infusie en waren het resultaat van uitwassen van het geneesmiddel voorafgaand aan het instellen van de infusie.

Het gebied onder de concentratie-tijdcurve van 0 tot 12 en 0 tot 16 uur (AUC0-12, AUC0-16) na toediening van orale L/C-tabletten en intrajejunale toediening van ABT-SLV187

AUC0-12 en AUC0-16 van levodopa, carbidopa en 3-OMD na toediening van de orale L/C-tabletten (dag -1) en intrajejunale toediening van ABT-SLV187 (dag 21).

AUC0-12/Dose0-12, AUC0-16/Dose0-16 na toediening van orale L/C-tabletten en intrajejunale toediening van ABT-SLV187

AUC0-12/dosis0-12 van levodopa, carbidopa en 3-OMD na toediening van de orale L/C-tabletten (dag -1) en intrajejunale toediening van ABT-SLV187 (dag 21). AUC0-16/dosis0-16 van levodopa, carbidopa en 3-OMD na toediening van intrajejunale toediening van ABT-SLV187 (dag 21).

Mate van fluctuatie (2-12 uur) na toediening van orale L/C-tabletten en intrajejunale toediening van ABT-SLV187

Fluctuatiegraad (berekend als [Cmax - Cmin] / Cavg)) van levodopa, carbidopa en 3-OMD na toediening van de orale L/C-tabletten (dag -1) en intrajejunale toediening van ABT-SLV187 (dag 21 ).

Verhouding van metaboliet 3-OMD tot levodopa (M/P [AUC0-12]) na toediening van orale L/C-tabletten en intrajejunale toediening van ABT-SLV187

M/P (AUC0-12) na toediening van de orale L/C-tabletten (dag -1) en intrajejunale toediening van ABT-SLV187 (dag 21).

Aantal deelnemers met klachten over productkwaliteit (PQC) tijdens de ABT-SLV187-behandelingsperiode