Estudo de Segurança, Tolerabilidade, Farmacocinética e Eficácia de ABT-SLV187 em Indivíduos com Doença de Parkinson Avançada

Experimental: Levodopa-carbidopa gel intestinal

Medicamento: ABT-SLV187

Outros nomes:

• DUOPA™ (suspensão enteral de carbidopa e levodopa)
• DUODOPA®
• Gel intestinal de levodopa-carbidopa (LCIG)

Medicamento: Levodopa/Carbidopa oral

Tábua; contém 100 mg de levodopa e 10 mg de carbidopa

Dispositivo: Bomba de infusão: Bomba CADD-Legacy® 1400

Bomba de infusão geral, fabricada pela Smiths Medical (EUA)

Dispositivo: Tubo NJ: Tubo ED de silicone

Dispositivo usado para fornecer nutrição/medicamento ao estômago/intestino ou para aspirar fluido estomacal, fabricado pela Create Medic Co., Ltd. (Japão)

Dispositivo: Adaptador: Adaptador Hakko

Conjunto de acessórios para conjunto de infusão de fluidos, composto por tampas, conectores e adaptadores, etc., fabricado pela Hakko Medical (Japão)

Número de participantes com eventos adversos (EAs), EAs graves (SAEs) e EAs que levaram à descontinuação durante o período inicial

EA: qualquer ocorrência médica desfavorável em um participante que não tenha necessariamente uma relação causal com este tratamento. SAE: um evento que resulta na morte de um indivíduo, ameaça a vida, resulta em hospitalização ou prolongamento da hospitalização, é uma anomalia congênita, resulta em deficiência/incapacidade persistente ou significativa ou outro evento médico importante. A gravidade foi classificada como leve, moderada ou grave. EAs de interesse especial incluíram: distúrbios gastrointestinais associados ao dispositivo; fatalidades cardiovasculares; aspiração incluindo pneumonia por aspiração; diagnóstico de polineuropatia periférica (tipo axonal, desmielinizante ou mista); possíveis sintomas de polineuropatia periférica; perda de peso clinicamente significativa. 'EAs pelo menos possivelmente relacionados' são definidos como aqueles que foram avaliados pelo investigador como provavelmente relacionados ou possivelmente relacionados.

Número de participantes com AEs, SAEs e AEs levando à descontinuação durante o período de tratamento ABT-SLV187

EA: qualquer ocorrência médica desfavorável em um participante que não tenha necessariamente uma relação causal com este tratamento. SAE: um evento que resulta na morte de um indivíduo, ameaça a vida, resulta em hospitalização ou prolongamento da hospitalização, é uma anomalia congênita, resulta em deficiência/incapacidade persistente ou significativa ou outro evento médico importante. A gravidade foi classificada como leve, moderada ou grave. EAs de interesse especial incluíram: distúrbios gastrointestinais associados ao dispositivo; fatalidades cardiovasculares; aspiração incluindo pneumonia por aspiração; diagnóstico de polineuropatia periférica (tipo axonal, desmielinizante ou mista); possíveis sintomas de polineuropatia periférica; perda de peso clinicamente significativa. 'EAs pelo menos possivelmente relacionados' são definidos como aqueles que foram avaliados pelo investigador como provavelmente relacionados ou possivelmente relacionados.

Número de participantes com resultados de hematologia potencialmente clinicamente significativos (PCS) durante o período de tratamento ABT-SLV187

M=masculino, F=feminino, MCV=volume corpuscular médio, MCH=hemoglobina corpuscular média, MCHC=concentração média de hemoglobina corpuscular.

Número de participantes com resultados de bioquímica sanguínea PCS durante o período de tratamento ABT-SLV187

M=masculino, F=feminino, γ-GTP=gama-glutamil transpeptidase.

Número de participantes com valores de PCS em parâmetros laboratoriais especiais durante o período de tratamento ABT-SLV187

M=masculino, F=feminino

Número de participantes com resultados de análise de urina potencialmente clinicamente significativos durante o período de tratamento ABT-SLV187

Número de participantes com resultados de sinais vitais potencialmente clinicamente significativos (PCS) durante o período de tratamento ABT-SLV187

↓=diminuição, ↑=aumento, BL=linha de base, temp.=temperatura, PAS=pressão arterial sistólica, Sup.=supino, Sta.=em pé, PAD=pressão arterial diastólica.

Número de participantes com resultados de eletrocardiograma (ECG) de 12 derivações potencialmente clinicamente significativos durante o período de tratamento ABT-SLV187

Os valores elevados potencialmente clinicamente significativos do intervalo QT corrigido pela frequência cardíaca de Bazett (QTcB) foram: 450 ms para homens / 470 ms para mulheres.

Alteração média desde a linha de base até o final do tratamento na porcentagem de avaliações no estado "normal" na escala de resposta ao tratamento (TRS) I

Os participantes foram gravados em vídeo um total de 10 vezes por 1 a 2 minutos a cada 60 minutos durante a execução de uma sequência padronizada de tarefas motoras: repouso, toques com os dedos, movimento alternado rápido das mãos, levantar da cadeira e marcha, incluindo a confirmação da estabilidade postural. Com base nessas gravações de vídeo, um Comitê de Avaliação de Vídeo composto por 3 neurologistas avaliou individualmente a seguinte Escala de Avaliação de Vídeo e Resposta ao Tratamento (TRS) em condições cegas: Toques nos Dedos, Movimento Alternado Rápido das Mãos, Levantamento da Cadeira, Marcha, Bradicinesia Corporal e Hipocinesia , Discinesia. A média das avaliações dos neurologistas foi calculada como uma porcentagem das avaliações no estado "Normal" (ou seja, "desligado leve" a "ligado com discinesia leve") no TRS I (total de 10 avaliações por dia).

Mudança média da linha de base até o final do tratamento em porcentagem de classificações nos estados "OFF" e "Discinesia" no TRS I e nos estados "Normal", "OFF" e "Discinesia" no TRS II

Os participantes foram gravados em vídeo um total de 10 vezes por 1 a 2 minutos a cada 60 minutos durante a execução de uma sequência padronizada de tarefas motoras: repouso, toques com os dedos, movimento alternado rápido das mãos, levantar da cadeira e marcha, incluindo a confirmação da estabilidade postural. Com base nessas gravações de vídeo, um Comitê de Avaliação de Vídeo composto por 3 neurologistas avaliou individualmente a seguinte Avaliação de Vídeo e TRS em condições cegas: Toques nos Dedos, Movimento Alternado Rápido das Mãos, Levantamento da Cadeira, Marcha, Bradicinesia Corporal e Hipocinesia, Discinesia para TRS I , com a adição de Tremor em Repouso e Estabilidade Postural para TRS II. A média das avaliações dos 3 neurologistas foi calculada como uma porcentagem das avaliações no estado "Normal" (ou seja, "desligado leve" a "ligado com discinesia leve"), o estado "desligado" ("desligado moderado" a "forte OFF"), e o estado "Discinesia" ("ON com discinesia moderada" a "ON com discinesia grave") no TRS I ou II.

Mudança da linha de base até o final do tratamento na avaliação diária da doença de Parkinson

Para cada período de meia hora durante 3 dias consecutivos antes de cada avaliação do diário, os participantes (e/ou seus cuidadores) registraram um diário, quer estivessem dormindo, no estado motor ON ou no estado motor OFF nas 5 séries seguintes : adormecido, OFF, ON (sem discinesia [D]), ON com discinesia não problemática (NTD), ON com discinesia problemática (TD). O tempo ON é quando os sintomas da DP são bem controlados pela droga. O tempo OFF é quando os sintomas da DP não são adequadamente controlados pela droga. O tempo discinético é o tempo com movimento muscular involuntário. Os horários ON ou OFF foram calculados como a média de 3 horários diários dos diários. w/o = sem, w/ = com

Linha de base e ponto final (final do tratamento) Pontuação em vídeo dos itens da Escala Unificada de Avaliação da Doença de Parkinson (UPDRS) e Discinesia

Os participantes foram gravados em vídeo um total de 10 vezes por 1 a 2 minutos a cada 60 minutos enquanto executavam uma sequência padronizada de tarefas motoras. Com base nessas gravações de vídeo, um Comitê de Avaliação de Vídeo composto por 3 neurologistas avaliou individualmente o vídeo em condições cegas usando as seguintes avaliações: Tremor em repouso (UPDRS item #20), Finger Taps (UPDRS #23), Movimento rápido alternado das mãos ( UPDRS #25), Levantar-se da Cadeira (UPDRS #27), Marcha (UPDRS #29), Estabilidade Postural (UPDRS #30), Bradicinesia e Hipocinesia Corporal (UPDRS #31) e Discinesia (avaliada com a Escala de Avaliação de Discinesia Goetz) . A pontuação UPDRS é a soma das respostas a perguntas individuais, cada uma das quais é medida em uma escala de 5 pontos (0-4), com pontuações mais altas associadas a mais incapacidade. A Escala de Avaliação de Discinesia de Goetz é uma escala de 5 pontos da gravidade das discinesias, de 0 (ausente) a 4 (discinesias violentas).

Mudança média da linha de base até o final do tratamento nas pontuações totais e subpontuações UPDRS

O UPDRS é uma ferramenta de classificação usada pelo investigador para acompanhar o curso longitudinal da doença de Parkinson. A pontuação total é a soma das respostas às 31 questões (44 respostas) que compõem as Partes I-III da escala. A pontuação total varia de 0 a 176, com 176 representando a pior deficiência (total) e 0 sem deficiência. A Pontuação da Parte I é a soma das respostas às 4 perguntas relacionadas à Mentação, Comportamento e Humor, e varia de 0 a 16. A pontuação da Parte II é a soma das respostas às 13 questões relacionadas às Atividades da Vida Diária e varia de 0 a 52. A pontuação da Parte III é a soma das 27 respostas relacionadas ao Exame Motor e varia de 0 a 108. A Pontuação da Parte IV é a soma das respostas às 11 questões relacionadas às Complicações da Terapia e varia de 0 a 23. A subpontuação de discinesia da Parte IV varia de 0 a 12. Para cada parte do UPDRS, pontuações mais altas estão associadas a mais incapacidade.

Mudança da linha de base até o final do tratamento na versão japonesa do questionário de doença de Parkinson 39 (PDQ-39) Pontuação total e pontuações de domínio

O PDQ-39 é um questionário autoaplicável que compreende 39 itens que abordam 8 domínios de saúde em pacientes com doença de Parkinson, incluindo Mobilidade, Atividades da Vida Diária, Bem-estar Emocional, Estigma, Suporte Social, Cognição, Comunicação e Desconforto Corporal, bem como uma Pontuação Total do Índice Resumido. As pontuações para cada um estão em uma escala de 0 a 100, em que pontuações mais baixas indicam uma melhor percepção do estado de saúde. Pontuações mais altas estão consistentemente associadas a sintomas mais graves da doença, como tremor e rigidez.

Estadiamento de Hoehn e Yahr modificado na linha de base e no final do tratamento

Os estados ON e OFF do participante classificados de acordo com os critérios modificados de Hoehn e Yahr, uma escala de 8 pontos para estadiamento: 0, sem sinais de doença; 1, doença unilateral; 1,5, Envolvimento unilateral mais axial; 2, doença bilateral; 2.5, Doença bilateral leve; 3, Doença bilateral leve a moderada; 4, Incapacidade grave; e 5, preso a uma cadeira de rodas ou acamado, a menos que seja auxiliado. O tempo ON é quando os sintomas da DP são bem controlados pela droga. O tempo OFF é quando os sintomas da DP não são adequadamente controlados pela droga.

Schwab and England Activities of Daily Living Scale no início e no final do tratamento

A escala de Schwab e England foi utilizada para classificar as atividades de vida diária do sujeito por meio do registro da pontuação percentual, variando entre ser totalmente independente (100%) e totalmente dependente (10%).

Impressão clínica global - pontuação de gravidade (CGI-S) na linha de base e impressão clínica global - pontuação de melhora (CGI-I) na linha de base e no final do tratamento

O CGI-S é uma avaliação global pelo investigador da sintomatologia atual e impacto da doença no funcionamento. As classificações do CGI-S são as seguintes: normal, limítrofe doente, levemente doente, moderadamente doente, acentuadamente doente, gravemente doente e entre os mais extremamente doentes. O CGI-I é uma avaliação global pelo investigador da mudança no estado clínico desde o início do tratamento. As classificações CGI-I são as seguintes: muito melhorado, muito melhorado, minimamente melhorado, sem mudança, minimamente pior, muito pior, muito pior.

Tempo para atingir a concentração plasmática máxima (Tmax) após a administração de comprimidos orais de levodopa/carbidopa (L/C) e administração intrajejunal de ABT-SLV187

Tmax de levodopa, carbidopa e seu metabólito 3-O-metildopa (3-OMD) após administração de comprimidos L/C orais e administração intrajejunal de ABT-SLV187.

Concentração plasmática máxima (Cmax), concentração plasmática média (Cavg), concentração plasmática mínima (Cmin) e Cmin dentro de 2 e 12 horas (Cmin [2-12 horas]) após a administração de comprimidos L/C orais e administração intrajejunal de ABT-SLV187

Cmax, Cavg, Cmin e Cmin (2-12 horas) de levodopa, carbidopa e 3-OMD após administração dos comprimidos L/C orais (Dia -1) e administração intrajejunal de ABT-SLV187 (Dia 21) . Os valores de Cmin para levodopa e carbidopa durante as 16 horas de infusão foram observados no tempo 0 ou 15 minutos após o início da infusão e foram resultado da eliminação da droga antes do estabelecimento da infusão.

A área sob a curva de concentração-tempo de 0 a 12 e 0 a 16 horas (AUC0-12, AUC0-16) após a administração de comprimidos L/C orais e administração intrajejunal de ABT-SLV187

AUC0-12 e AUC0-16 de levodopa, carbidopa e 3-OMD após administração dos comprimidos L/C orais (Dia -1) e administração intrajejunal de ABT-SLV187 (Dia 21).

AUC0-12/Dose0-12, AUC0-16/Dose0-16 Após a administração de comprimidos L/C orais e administração intrajejunal de ABT-SLV187

AUC0-12/Dose0-12 de levodopa, carbidopa e 3-OMD após administração dos comprimidos L/C orais (Dia -1) e administração intrajejunal de ABT-SLV187 (Dia 21). AUC0-16/Dose0-16 de levodopa, carbidopa e 3-OMD após administração intrajejunal de ABT-SLV187 (Dia 21).

Grau de flutuação (2-12 horas) após a administração de comprimidos L/C orais e administração intrajejunal de ABT-SLV187

Grau de flutuação (calculado como [Cmax - Cmin] / Cavg)) de levodopa, carbidopa e 3-OMD após a administração dos comprimidos L/C orais (Dia -1) e administração intrajejunal de ABT-SLV187 (Dia 21 ).

Proporção de Metabólito 3-OMD para Levodopa (M/P [AUC0-12]) Após Administração de Comprimidos L/C Orais e Administração Intrajejunal de ABT-SLV187

M/P (AUC0-12) após administração dos comprimidos L/C orais (Dia -1) e administração intrajejunal de ABT-SLV187 (Dia 21).

Número de participantes com reclamações de qualidade do produto (PQC) durante o período de tratamento ABT-SLV187