Изучение безопасности, переносимости, фармакокинетики и эффективности ABT-SLV187 у субъектов с прогрессирующей болезнью Паркинсона

Экспериментальный: Леводопа-карбидопа кишечный гель

Лекарство: АБТ-SLV187

Другие имена:

• DUOPA™ (энтеральная суспензия карбидопы и леводопы)
• ДУОДОПА®
• Кишечный гель леводопа-карбидопа (LCIG)

Лекарство: Пероральная леводопа/карбидопа

Планшет; содержит 100 мг леводопы и 10 мг карбидопы

Устройство: Инфузионный насос: насос CADD-Legacy® 1400

Инфузионный насос общего назначения производства Smiths Medical (США)

Устройство: NJ-Tube: силиконовая трубка ED

Устройство, используемое для доставки пищи/лекарства в желудок/кишечник или для аспирации желудочного сока, изготовленное компанией Create Medic Co., Ltd. (Япония)

Устройство: Адаптер: Адаптер Хакко

Комплект принадлежностей для инфузионного набора, состоящий из колпачков, коннекторов, переходников и т. д. производства Hakko Medical (Япония)

Количество участников с нежелательными явлениями (НЯ), серьезными НЯ (СНЯ) и НЯ, приведшими к прекращению лечения в течение вводного периода

AE: любое неблагоприятное медицинское явление у участника, которое не обязательно имеет причинно-следственную связь с этим лечением. SAE: событие, которое приводит к смерти субъекта, угрожает жизни, приводит к госпитализации или продлению госпитализации, является врожденной аномалией, приводит к стойкой или значительной инвалидности/недееспособности или другому важному медицинскому событию. Тяжесть оценивалась как легкая, умеренная или тяжелая. НЯ, представляющие особый интерес, включали: расстройства желудочно-кишечного тракта, связанные с устройством; сердечно-сосудистые смерти; аспирационная, включая аспирационную пневмонию; диагноз периферической полинейропатии (аксональный, демиелинизирующий или смешанный тип); возможные симптомы периферической полинейропатии; клинически значимое снижение массы тела. «НЯ, по крайней мере, возможно связанные» определяются как те, которые были оценены исследователем как вероятно связанные или возможно связанные.

Количество участников с НЯ, СНЯ и НЯ, приведшими к прекращению лечения в течение периода лечения ABT-SLV187

AE: любое неблагоприятное медицинское явление у участника, которое не обязательно имеет причинно-следственную связь с этим лечением. SAE: событие, которое приводит к смерти субъекта, угрожает жизни, приводит к госпитализации или продлению госпитализации, является врожденной аномалией, приводит к стойкой или значительной инвалидности/недееспособности или другому важному медицинскому событию. Тяжесть оценивалась как легкая, умеренная или тяжелая. НЯ, представляющие особый интерес, включали: расстройства желудочно-кишечного тракта, связанные с устройством; сердечно-сосудистые смерти; аспирационная, включая аспирационную пневмонию; диагноз периферической полинейропатии (аксональный, демиелинизирующий или смешанный тип); возможные симптомы периферической полинейропатии; клинически значимое снижение массы тела. «НЯ, по крайней мере, возможно связанные» определяются как те, которые были оценены исследователем как вероятно связанные или возможно связанные.

Количество участников с потенциально клинически значимыми (PCS) гематологическими результатами в течение периода лечения ABT-SLV187

M = мужчина, F = женщина, MCV = средний корпускулярный объем, MCH = средний корпускулярный гемоглобин, MCHC = средняя концентрация корпускулярного гемоглобина.

Количество участников с результатами биохимии крови PCS в период лечения ABT-SLV187

M = мужчина, F = женщина, γ-GTP = гамма-глутамилтранспептидаза.

Количество участников со значениями PCS в специальных лабораторных параметрах в течение периода лечения ABT-SLV187

М=мужской, Ж=женский

Количество участников с потенциально клинически значимыми результатами анализа мочи в период лечения ABT-SLV187

Количество участников с потенциально клинически значимыми (PCS) показателями жизнедеятельности в течение периода лечения ABT-SLV187

↓=уменьшение, ↑=увеличение, BL=базовый уровень, temp.=температура, САД = систолическое артериальное давление, Sup. = лежа на спине, Sta. = стоя, DBP = диастолическое артериальное давление.

Количество участников с потенциально клинически значимыми результатами электрокардиограммы (ЭКГ) в 12 отведениях в период лечения ABT-SLV187

Высокие потенциально клинически значимые значения интервала QT с поправкой на частоту сердечных сокращений (QTcB) Базетта составляли: 450 мс для мужчин / 470 мс для женщин.

Среднее изменение от исходного уровня до конца лечения в процентах оценок в «нормальном» состоянии по шкале ответа на лечение (TRS) I

Участники записывались на видео в общей сложности 10 раз по 1-2 минуты каждые 60 минут при выполнении стандартизированной последовательности двигательных заданий: отдых, постукивание пальцами, быстрое чередующееся движение рук, вставание со стула и походка, включая подтверждение постуральной стабильности. Основываясь на этих видеозаписях, Комитет по оценке видео, состоящий из 3 неврологов, индивидуально оценил следующую шкалу видеооценки и ответа на лечение (TRS) в слепых условиях: постукивания пальцами, быстрое чередующееся движение рук, вставание со стула, походка, брадикинезия тела и гипокинезия. , Дискинезия. Среднее значение оценок неврологов рассчитывали как процент оценок в «нормальном» состоянии (т.е. от «легкого ВЫКЛ» до «ВКЛ с легкой дискинезией») по TRS I (всего 10 оценок в день).

Среднее изменение по сравнению с исходным уровнем до окончания лечения в процентах оценок в состояниях «ВЫКЛ» и «Дискинезия» на TRS I и в состояниях «Нормальное», «ВЫКЛ» и «Дискинезия» на TRS II

Участники записывались на видео в общей сложности 10 раз по 1-2 минуты каждые 60 минут при выполнении стандартизированной последовательности двигательных заданий: отдых, постукивание пальцами, быстрое чередующееся движение рук, вставание со стула и походка, включая подтверждение постуральной стабильности. Основываясь на этих видеозаписях, Комитет по оценке видео, состоящий из 3 неврологов, индивидуально оценивал следующие видеооценки и TRS в слепых условиях: постукивания пальцами, быстрые чередующиеся движения рук, подъем со стула, походка, брадикинезия и гипокинезия тела, дискинезия для TRS I. , с добавлением тремора в покое и постуральной стабильности для TRS II. Среднее значение оценок трех неврологов рассчитывали как процент оценок в «нормальном» состоянии (т. е. от «легкого ВЫКЛ» до «ВКЛ с легкой дискинезией»), в состоянии «Выключено» («умеренное ВЫКЛ» до «тяжелой дискинезии»). ВЫКЛ») и состояние «Дискинезия» («ВКЛ с умеренной дискинезией» до «ВКЛ с тяжелой дискинезией») на TRS I или II.

Изменение по сравнению с исходным уровнем до окончания лечения в дневниковой оценке болезни Паркинсона

В течение каждого получасового периода в течение 3 дней подряд перед каждой оценкой дневника участники (и/или их опекуны) вели дневник, независимо от того, спали ли они, в двигательном состоянии ВКЛ или в двигательном состоянии ВЫКЛ в следующих 5 классах. : спит, ВЫКЛ, ВКЛ (дискинезии нет [D]), ВКЛ с не причиняющей беспокойства дискинезией (NTD), ВКЛ с беспокоящей дискинезией (TD). Время включения — это когда симптомы БП хорошо контролируются препаратом. Время «выключения» — это когда симптомы БП не контролируются препаратом должным образом. Дискинетическое время - это время с непроизвольными движениями мышц. Время включения или выключения рассчитывали как среднее 3 ежедневных времен из дневников. б/н = без, ж/ = с

Исходный уровень и конечная точка (окончание лечения) Видеооценка пунктов Унифицированной шкалы оценки болезни Паркинсона (UPDRS) и дискинезии

Участники записывались на видео в общей сложности 10 раз в течение 1-2 минут каждые 60 минут при выполнении стандартизированной последовательности двигательных заданий. На основе этих видеозаписей Комитет по оценке видео, состоящий из 3 неврологов, индивидуально оценил видео в слепых условиях, используя следующие оценки: тремор в покое (пункт № 20 UPDRS), постукивания пальцами (пункт № 23 UPDRS), быстрые переменные движения рук ( UPDRS № 25), вставание со стула (UPDRS № 27), походка (UPDRS № 29), постуральная стабильность (UPDRS № 30), брадикинезия и гипокинезия тела (UPDRS № 31) и дискинезия (оценивается с помощью рейтинговой шкалы дискинезии Гетца) . Оценка UPDRS представляет собой сумму ответов на отдельные вопросы, каждый из которых измеряется по 5-балльной шкале (0-4), причем более высокие баллы связаны с большей инвалидностью. Шкала оценки дискинезии Гетца представляет собой 5-балльную шкалу тяжести дискинезии от 0 (отсутствует) до 4 (сильная дискинезия).

Среднее изменение по сравнению с исходным уровнем до окончания лечения в общих баллах и суббаллах UPDRS

UPDRS — это рейтинговый инструмент, используемый исследователями для отслеживания лонгитюдного течения болезни Паркинсона. Общий балл представляет собой сумму ответов на 31 вопрос (44 ответа), составляющих части I-III шкалы. Общий балл колеблется от 0 до 176, где 176 представляют наибольшую (общую) инвалидность, а 0 — отсутствие инвалидности. Оценка части I представляет собой сумму ответов на 4 вопроса, связанных с мышлением, поведением и настроением, и варьируется от 0 до 16. Оценка части II представляет собой сумму ответов на 13 вопросов, связанных с повседневной деятельностью, и находится в диапазоне от 0 до 52. Оценка в части III представляет собой сумму 27 ответов, относящихся к моторному экзамену, и находится в диапазоне от 0 до 108. Оценка по Части IV представляет собой сумму ответов на 11 вопросов, связанных с осложнениями терапии, и находится в диапазоне от 0 до 23. Подшкала дискинезии части IV варьируется от 0 до 12. Для каждой части UPDRS более высокие баллы связаны с большей инвалидностью.

Изменение по сравнению с исходным уровнем до окончания лечения в японской версии опросника по болезни Паркинсона 39 (PDQ-39), общий балл и баллы домена

PDQ-39 представляет собой анкету для самостоятельного заполнения, которая включает 39 пунктов, касающихся 8 областей здоровья пациентов с болезнью Паркинсона, включая подвижность, повседневную деятельность, эмоциональное благополучие, стигматизацию, социальную поддержку, познание, общение и телесный дискомфорт. а также общий балл итогового индекса. Баллы для каждого оцениваются по шкале от 0 до 100, где более низкие баллы указывают на лучшее воспринимаемое состояние здоровья. Более высокие баллы неизменно связаны с более тяжелыми симптомами заболевания, такими как тремор и скованность.

Модифицированная стадия Хоэна и Яра на исходном уровне и в конце лечения

Состояние ВКЛ и ВЫКЛ участника, стадированное в соответствии с модифицированными критериями Хена и Яра, 8-балльной шкалой для стадирования: 0 — признаков заболевания нет; 1, одностороннее заболевание; 1.5, одностороннее плюс осевое вовлечение; 2, двустороннее заболевание; 2,5, мягкое двустороннее заболевание; 3, двустороннее заболевание легкой и средней степени тяжести; 4, тяжелая инвалидность; и 5, Прикованный к инвалидной коляске или прикованный к постели без посторонней помощи. Время включения — это когда симптомы БП хорошо контролируются препаратом. Время «выключения» — это когда симптомы БП не контролируются препаратом должным образом.

Шваб и Англия Активность шкалы повседневной жизни на исходном уровне и в конце лечения

Шкала Шваба и Англии использовалась для оценки активности субъекта в повседневной жизни путем записи процентного балла, варьирующегося от полной независимости (100%) до полной зависимости (10%).

Общее клиническое впечатление - оценка тяжести (CGI-S) на исходном уровне и общее клиническое впечатление - оценка улучшения (CGI-I) на исходном уровне и в конце лечения

CGI-S — это глобальная оценка исследователем текущей симптоматики и влияния болезни на функционирование. Рейтинги CGI-S следующие: нормальное, пограничное заболевание, легкое заболевание, среднее заболевание, выраженное заболевание, тяжелое заболевание и одно из самых тяжелых состояний. CGI-I представляет собой глобальную оценку исследователем изменений клинического состояния с момента начала лечения. Рейтинги CGI-I следующие: очень сильно улучшилось, значительно улучшилось, минимально улучшилось, без изменений, минимально хуже, намного хуже, очень намного хуже.

Время достижения пиковой концентрации в плазме (Tmax) после перорального приема леводопы/карбидопы (L/C) в таблетках и интраеюнального введения ABT-SLV187

Tmax леводопы, карбидопы и ее метаболита 3-O-метилдопы (3-OMD) после перорального приема таблеток L/C и внутритощекишечного введения ABT-SLV187.

Пиковая концентрация в плазме (Cmax), средняя концентрация в плазме (Cavg), минимальная концентрация в плазме (Cmin) и Cmin в течение 2 и 12 часов (Cmin [2-12 часов]) после приема пероральных таблеток L/C и внутритощекишевого введения АБТ-SLV187

Cmax, Cavg, Cmin и Cmin (2–12 часов) леводопы, карбидопы и 3-OMD после приема пероральных таблеток L/C (день -1) и внутритощекишевого введения ABT-SLV187 (день 21) . Значения Cmin для леводопы и карбидопы в течение 16 часов инфузии наблюдались либо в момент времени 0, либо через 15 минут после начала инфузии и были результатом вымывания препарата до начала инфузии.

Площадь под кривой «концентрация-время» от 0 до 12 и от 0 до 16 часов (AUC0-12, AUC0-16) после приема пероральных таблеток L/C и внутрикишечного введения ABT-SLV187

AUC0-12 и AUC0-16 леводопы, карбидопы и 3-OMD после приема пероральных таблеток L/C (день -1) и внутритощекиального введения ABT-SLV187 (день 21).

AUC0-12/доза0-12, AUC0-16/доза0-16 после приема пероральных таблеток L/C и внутритощекишечного введения ABT-SLV187

AUC0-12/доза 0-12 леводопы, карбидопы и 3-OMD после перорального приема таблеток L/C (день -1) и интраеюнального введения ABT-SLV187 (день 21). AUC0-16/доза 0-16 леводопы, карбидопы и 3-OMD после введения ABT-SLV187 в тощую кишку (день 21).

Степень флуктуации (2–12 часов) после приема пероральных таблеток L/C и внутрикишечного введения ABT-SLV187

Степень флуктуации (рассчитывается как [Cmax - Cmin]/Cavg)) леводопы, карбидопы и 3-OMD после перорального приема таблеток L/C (день -1) и интраеюнального введения ABT-SLV187 (день 21). ).

Соотношение метаболита 3-OMD и леводопы (M/P [AUC0-12]) после перорального приема таблеток L/C и внутритощекишечного введения ABT-SLV187

M/P (AUC0-12) после перорального введения таблеток L/C (день -1) и интраеюнального введения ABT-SLV187 (день 21).

Количество участников с жалобами на качество продукции (PQC) в течение периода лечения ABT-SLV187