Az ABT-SLV187 biztonságosságának, tolerálhatóságának, farmakokinetikájának és hatékonyságának vizsgálata előrehaladott Parkinson-kórban szenvedő betegeknél

Kísérleti: Levodopa-karbidopa bélgél

Drog: ABT-SLV187

Más nevek:

• DUOPA™ (carbidopa és levodopa enterális szuszpenzió)
• DUODOPA®
• Levodopa-karbidopa bélgél (LCIG)

Drog: Orális Levodopa/Carbidopa

Tabletta; 100 mg levodopát és 10 mg karbidopát tartalmaz

Eszköz: Infúziós pumpa: CADD-Legacy® 1400 pumpa

Általános infúziós pumpa, gyártó: Smiths Medical (USA)

Eszköz: NJ-cső: Szilikon ED cső

A Create Medic Co., Ltd. által gyártott készülék tápanyag/gyógyszer gyomorba/bélbe juttatására vagy gyomornedv leszívására. (Japán)

Eszköz: Adapter: Hakko Adapter

Tartozékkészlet folyadékos infúziós készlethez, kupakokból, csatlakozókból és adapterekből stb., gyártó: Hakko Medical (Japán)

Azon résztvevők száma, akiknél nemkívánatos események (AE), súlyos nemkívánatos események (SAE) és a befutási időszak alatt a kezelés abbahagyásához vezetnek

AE: bármely olyan nemkívánatos orvosi esemény egy résztvevőnél, amely nem feltétlenül áll ok-okozati összefüggésben ezzel a kezeléssel. SAE: olyan esemény, amely az alany halálát okozza, életveszélyes, kórházi kezelést vagy a kórházi kezelés meghosszabbítását eredményezi, veleszületett rendellenesség, tartós vagy jelentős rokkantságot/rokkantságot eredményez, vagy egyéb fontos egészségügyi esemény. A súlyosság enyhe, közepes vagy súlyos volt. A különös érdeklődésre számot tartó nemkívánatos események a következők voltak: készülékkel összefüggő gasztrointesztinális rendellenességek; szív- és érrendszeri halálesetek; aspiráció, beleértve az aspirációs tüdőgyulladást; perifériás polyneuropathia (axonális, demyelinizáló vagy vegyes típusú) diagnózisa; a perifériás polyneuropathia lehetséges tünetei; klinikailag jelentős fogyás. A „legalábbis esetlegesen összefüggő nemkívánatos események” azok, amelyeket a vizsgáló valószínűleg összefüggőnek vagy esetleg rokonnak értékelt.

Azok a résztvevők száma, akiknél az ABT-SLV187 kezelési időszak alatt a kezelés abbahagyásához vezető mellékhatások, SAE és AE-k fordultak elő

AE: bármely olyan nemkívánatos orvosi esemény egy résztvevőnél, amely nem feltétlenül áll ok-okozati összefüggésben ezzel a kezeléssel. SAE: olyan esemény, amely az alany halálát okozza, életveszélyes, kórházi kezelést vagy a kórházi kezelés meghosszabbítását eredményezi, veleszületett rendellenesség, tartós vagy jelentős rokkantságot/rokkantságot eredményez, vagy egyéb fontos egészségügyi esemény. A súlyosság enyhe, közepes vagy súlyos volt. A különös érdeklődésre számot tartó nemkívánatos események a következők voltak: készülékkel összefüggő gasztrointesztinális rendellenességek; szív- és érrendszeri halálesetek; aspiráció, beleértve az aspirációs tüdőgyulladást; perifériás polyneuropathia (axonális, demyelinizáló vagy vegyes típusú) diagnózisa; a perifériás polyneuropathia lehetséges tünetei; klinikailag jelentős fogyás. A „legalábbis esetlegesen összefüggő nemkívánatos események” azok, amelyeket a vizsgáló valószínűleg összefüggőnek vagy esetleg rokonnak értékelt.

Potenciálisan klinikailag jelentős (PCS) hematológiai eredménnyel rendelkező résztvevők száma az ABT-SLV187 kezelési időszak alatt

M = férfi, F = nő, MCV = átlagos corpuscularis térfogat, MCH = átlagos corpuscularis hemoglobin, MCHC = átlagos corpuscularis hemoglobin koncentráció.

Azon résztvevők száma, akiknél PCS vérbiokémiai eredmények születtek az ABT-SLV187 kezelési időszak alatt

M = hím, F = nő, y-GTP = gamma-glutamil-transzpeptidáz.

Azon résztvevők száma, akik PCS-értékekkel rendelkeznek a speciális laboratóriumi paraméterekben az ABT-SLV187 kezelési időszak alatt

M = hím, F = nő

Potenciálisan klinikailag jelentős vizeletvizsgálati eredményekkel rendelkező résztvevők száma az ABT-SLV187 kezelési időszak alatt

Potenciálisan klinikailag jelentős (PCS) életjelekkel rendelkező résztvevők száma az ABT-SLV187 kezelési időszak alatt

↓ = csökkenés, ↑ = növekedés, BL = alapérték, hőmérséklet = hőmérséklet, SBP = szisztolés vérnyomás, Sup. = fekvő, Sta. = álló, DBP = diasztolés vérnyomás.

Potenciálisan klinikailag jelentős 12 elvezetéses elektrokardiogram (EKG) eredménnyel rendelkező résztvevők száma az ABT-SLV187 kezelési időszak alatt

A magas, potenciálisan klinikailag szignifikáns Bazett-féle szívfrekvencia-korrigált QT-intervallum (QTcB) értékei: 450 msec férfiaknál / 470 msec nőknél.

Átlagos változás a kiindulási állapottól a kezelés végéig a „normál” állapotú értékelések százalékában a kezelési válaszskálán (TRS) I.

A résztvevőket 60 percenként összesen 10-szer, 1-2 percig videofelvétellel rögzítették, miközben szabványos motoros feladatokat hajtottak végre: pihenés, ujjkopogtatás, gyors váltakozó kézmozgás, székből és járásból eredően, beleértve a testtartás stabilitásának megerősítését. A videófelvételek alapján egy 3 neurológusból álló Videóértékelő Bizottság egyenként értékelte a következő Videóértékelési és Kezelési Válasz Skálát (TRS) vak körülmények között: ujjütögések, gyors váltakozó kézmozgás, székből eredő, járás, test bradykinesia és hypokinesia. , diszkinézia. A neurológusok értékeléseinek átlagát a „normál” állapot (azaz „enyhe KI” – „BE enyhe diszkinézia”) értékelésének százalékában számítottuk ki a TRS I-en (összesen 10 értékelés naponta).

Átlagos változás a kiindulási állapottól a kezelés végéig az értékelések százalékos arányában a TRS I „OFF” és „Dyskinesia” állapotában, valamint a „Normál”, „OFF” és „Dyskinesia” állapotokban a TRS II-n

A résztvevőket 60 percenként összesen 10-szer, 1-2 percig videofelvétellel rögzítették, miközben szabványos motoros feladatokat hajtottak végre: pihenés, ujjkopogtatás, gyors váltakozó kézmozgás, székből és járásból eredően, beleértve a testtartás stabilitásának megerősítését. Ezen videofelvételek alapján egy 3 neurológusból álló Videóértékelő Bizottság egyénileg értékelte a következő videóértékelést és TRS-t vak körülmények között: ujjütögések, gyors váltakozó kezek mozgása, székből eredő, járás, test bradykinesia és hipokinézia, diszkinézia a TRS I miatt. , a Tremor at Rest és a Postural Stabilitás hozzáadásával a TRS II-hez. A 3 neurológus értékelésének átlagát a "normál" állapot (azaz "enyhe KI" - "BE enyhe diszkinézia"), "kikapcsolt" állapot ("mérsékelt KI" - "súlyos") értékelések százalékában számolták ki. OFF"), és a "Dyskinesia" állapot ("BE közepes fokú diszkinéziával" - "BE súlyos diszkinéziával") a TRS I vagy II.

Változás a kiindulási állapotról a kezelés végére a Parkinson-kór naplójának értékelésében

A résztvevők (és/vagy gondozóik) a napló értékelése előtti 3 egymást követő napon minden félórás időszakra naplót vezettek, függetlenül attól, hogy aludtak, BE vagy KI motoros állapotban a következő 5 fokozatban : alszik, KI, BE (nincs diszkinézia [D]), BE nem zavaró diszkinéziával (NTD), BE zavaró diszkinéziával (TD). Az ON idő az, amikor a PD tüneteit a gyógyszer jól kontrollálja. A kikapcsolási idő az, amikor a PD tüneteit a gyógyszer nem szabályozza megfelelően. A diszkinetikus idő az akaratlan izommozgások ideje. A BE- és KI-időket a naplókból 3 napi idő átlagaként számítottuk ki. w/o = nélkül, w/ = vele

Kiindulási és végpont (a kezelés vége) videó pontozása az Egységes Parkinson-kór értékelési skála (UPDRS) elemeinek és a diszkinéziának

A résztvevőket 60 percenként összesen 10 alkalommal, 1-2 percig videofelvétellel rögzítették, miközben szabványos motoros feladatokat hajtottak végre. Ezen videofelvételek alapján egy 3 neurológusból álló Videóértékelő Bizottság egyénileg értékelte a videót vak körülmények között a következő értékelések segítségével: Remegés nyugalomban (UPDRS 20. tétel), Ujjérintések (UPDRS #23), Gyors váltakozó kézmozgás ( UPDRS #25), a székből eredő (UPDRS #27), a járásból (UPDRS #29), a testtartási stabilitásból (UPDRS #30), a testből eredő bradykinesia és hipokinézia (UPDRS #31) és a diszkinézia (a Goetz-féle diszkinézia értékelési skálával értékelve) . Az UPDRS-pontszám az egyes kérdésekre adott válaszok összege, amelyek mindegyikét egy 5-fokú skálán (0-4) mérik, és a magasabb pontszámok több fogyatékossághoz kapcsolódnak. A Goetz-féle diszkinézia értékelési skála a diszkinéziák súlyosságának 5 fokozatú skálája, 0-tól (hiányzik) 4-ig (erőszakos diszkinéziák).

Átlagos változás az alapvonaltól a kezelés végéig az UPDRS összpontszámaiban és részpontszámaiban

Az UPDRS egy kutató által használt minősítő eszköz a Parkinson-kór longitudinális lefolyásának követésére. Az összpontszám a skála I-III. részét alkotó 31 kérdésre adott válaszok összege (44 válasz). Az összpontszám 0 és 176 között mozog, ahol a 176 a legrosszabb (teljes) fogyatékosságot, a 0 pedig a fogyatékosság hiányát jelenti. Az I. rész pontszáma a Mentációval, Viselkedéssel és Hangulattal kapcsolatos 4 kérdésre adott válaszok összege, és 0-16 között mozog. A II. rész pontszáma a mindennapi életvitelhez kapcsolódó 13 kérdésre adott válaszok összege, és 0-52 között mozog. A III. rész pontszáma a motoros vizsgával kapcsolatos 27 válasz összege, és 0-108 között mozog. A IV. rész pontszáma a terápia szövődményeivel kapcsolatos 11 kérdésre adott válaszok összege, és 0-23 között mozog. A IV. rész diszkinézia alpontszáma 0 és 12 között van. Az UPDRS minden egyes része esetében a magasabb pontszámok több fogyatékossággal járnak.

Változás a kiindulási állapottól a kezelés végéig a Parkinson-kór kérdőív 39. japán verziójában (PDQ-39) összpontszám és tartománypontszám

A PDQ-39 egy önkitöltős kérdőív, amely 39 elemből áll, amelyek a Parkinson-kórban szenvedő betegek egészségének 8 területére vonatkoznak, ideértve a mobilitást, a mindennapi tevékenységeket, az érzelmi jóllétet, a megbélyegzést, a szociális támogatást, a megismerést, a kommunikációt és a testi kényelmetlenséget, valamint egy Összefoglaló Index összpontszám. Mindegyik pontszáma egy 0-tól 100-ig terjedő skálán van, ahol az alacsonyabb pontszámok a jobban észlelt egészségi állapotot jelzik. A magasabb pontszámok következetesen összefüggésbe hozhatók a betegség súlyosabb tüneteivel, mint például a remegés és a merevség.

Módosított Hoehn és Yahr stádium az alaphelyzetben és a kezelés végén

A résztvevő BE és KI állapotai a módosított Hoehn és Yahr kritériumok szerint rendezve, 8 pontos skála a stádium meghatározásához: 0, Nincs betegség jele; 1, Egyoldali betegség; 1.5, Egyoldali plusz axiális érintettség; 2, Kétoldali betegség; 2,5, enyhe kétoldalú betegség; 3, Enyhe-közepes kétoldalú betegség; 4, Súlyos fogyatékosság; és 5. Kerekesszékhez kötött vagy ágyhoz kötött, hacsak nincs segítség. Az ON idő az, amikor a PD tüneteit a gyógyszer jól kontrollálja. A kikapcsolási idő az, amikor a PD tüneteit a gyógyszer nem szabályozza megfelelően.

Schwab és Anglia tevékenységei a mindennapi életben a kiindulási és a kezelés végén

A Schwab és Anglia skálát használták az alany napi tevékenységeinek értékelésére a százalékpontszám rögzítésével, amely a teljes függetlenség (100%) és a teljes függőség (10%) között mozog.

Klinikai globális benyomás – súlyossági (CGI-S) pontszám a kiinduláskor és klinikai globális benyomás – javulás (CGI-I) pontszám a kiinduláskor és a kezelés végén

A CGI-S az Investigator globális értékelése a jelenlegi tünetekről és a betegség működésre gyakorolt ​​hatásáról. A CGI-S besorolása a következő: normál, határesetben beteg, enyhén beteg, közepesen beteg, súlyosan beteg, súlyosan beteg és a legszélsőségesebben beteg. A CGI-I a vizsgálat kezdete óta a klinikai státusz változásának globális értékelése. A CGI-I értékelések a következők: nagyon sokat javult, sokat javult, minimálisan javult, nincs változás, minimálisan rosszabb, sokkal rosszabb, nagyon sokkal rosszabb.

A plazma csúcskoncentráció (Tmax) elérésének ideje orális Levodopa/Carbidopa (L/C) tabletta és az ABT-SLV187 intra-jejunális beadása után

A levodopa, a karbidopa és metabolitja, a 3-O-metildopa (3-OMD) Tmax-értéke orális L/C tabletták és ABT-SLV187 intrajejunális beadása után.

Csúcs plazmakoncentráció (Cmax), átlagos plazmakoncentráció (Cavg), minimális plazmakoncentráció (Cmin) és Cmin 2 és 12 órán belül (Cmin [2-12 óra]) az orális L/C tabletták és intra-jejunális beadás után Az ABT-SLV187

A levodopa, a karbidopa és a 3-OMD Cmax, Cavg, Cmin és Cmin (2-12 óra) orális L/C tabletta (1. nap) és ABT-SLV187 intrajejunális beadása (21. nap) után . A levodopa és a karbidopa Cmin értékeit a 16 órás infúzió alatt az infúzió megkezdése után 0 vagy 15 perccel figyelték meg, és az infúzió bevezetése előtti gyógyszer kimosódás eredményeként alakultak ki.

A koncentráció-idő görbe alatti terület 0-12 óra és 0-16 óra (AUC0-12, AUC0-16) az orális L/C tabletták és az ABT-SLV187 intra-jejunális beadása után

A levodopa, karbidopa és 3-OMD AUC0-12 és AUC0-16 az orális L/C tabletták (-1. nap) és az ABT-SLV187 intrajejunális beadása (21. nap) után.

AUC0-12/Dose0-12, AUC0-16/Dose0-16 orális L/C tabletta és ABT-SLV187 intrajejunális beadása után

A levodopa, karbidopa és 3-OMD AUC0-12/Dose0-12 orális L/C tabletta (-1. nap) és ABT-SLV187 intrajejunális beadása (21. nap) után. A levodopa, karbidopa és 3-OMD AUC0-16/Dose0-16 ABT-SLV187 intra-jejunális beadása után (21. nap).

A fluktuáció mértéke (2-12 óra) az orális L/C tabletták és az ABT-SLV187 intrajejunális beadása után

A levodopa, a karbidopa és a 3-OMD fluktuáció mértéke (a [Cmax - Cmin] / Cavg) mértéke az orális L/C tabletták (-1. nap) és az ABT-SLV187 intra-jejunális beadása után (21. nap) ).

A 3-OMD metabolit és a levodopa aránya (M/P [AUC0-12]) orális L/C tabletta és ABT-SLV187 intra-jejunális beadása után

M/P (AUC0-12) az orális L/C tabletták (-1. nap) és az ABT-SLV187 intrajejunális beadása (21. nap) után.

Termékminőségi panaszokkal (PQC) szereplő résztvevők száma az ABT-SLV187 kezelési időszak alatt