転移性乳癌患者における PLX 3397 とエリブリンの第 Ib/II 相試験
マクロファージを標的とすることによるトリプルネガティブ/ベーサル様乳がんにおける化学療法の有効性の向上: 転移性乳がん患者における PLX 3397 とエリブリンの多施設第 Ib/II 相試験
調査の概要
詳細な説明
これは、転移性乳癌患者を対象に、新規の CSF1 阻害剤である PLX3397 と組み合わせたエリブリンの安全性と有効性を評価する非無作為化非盲検第 Ib/II 相試験です。 この試験の第II相部分は、トリプルネガティブ疾患の患者に限定されます。
この試験のフェーズ I 部分は、標準用量のエリブリンと組み合わせて投与した場合の PLX3397 の最大耐量 (MTD) を決定するための PLX3397 の用量漸増です。 患者は、統計セクションに概説されている用量レベルと計画を使用して、3人のコホートに登録され、6人の患者がMTDに登録されます。 アクセス可能な腫瘍を有するすべての患者は、治療を開始する前に研究開始時に腫瘍生検を受ける必要があります。 PLX3397とエリブリンの薬物動態、およびCSF1の血中濃度は、セクション14で概説されているように取得されます。 第 Ib 相への迅速な増加と、第 II 相試験の早期開始を可能にするために、ホルモン受容体陽性および陰性の両方の疾患を有する患者を第 I 相に登録し、その他の適格基準が満たされていると仮定して、任意の治療ラインに登録します。
用量制限毒性（DLT）は、以下の基準を満たし、併用療法の最初の21日以内に発生する治療関連の毒性として定義されます。 患者は、DLT の評価が可能であると見なされるために、最初のサイクル中に少なくとも 14 日間の PLX3397 とエリブリンの 2 回の投与を受けなければなりません (投与漏れが DLT によるものである場合を除く)。
各コホートの患者は、次の用量レベルに移行する前に、少なくとも 3 週間 (1 サイクル) 追跡されます。 いずれかのコホートで 1 人の患者が DLT を発症した場合、さらに 3 人の患者がそのレベルで登録されます。 6人の患者に追加の毒性が発生しない場合、この特定の用量が第II相試験に使用され、次に高い用量がMTDと見なされます. 最低 12 人、最高 24 人の患者が第 I 相試験に登録されます。 第II相試験は、第I相試験の最後の患者が少なくとも3週間追跡されるまで開始されません。
この試験の第 II 相部分では、第 Ib 相試験で決定された PLX3397 の用量を使用して、PLX3397 とエリブリンで治療されたトリプルネガティブ乳がん (TNBC) 患者の無増悪生存期間 (PFS) を評価します。 登録および統計設計に関する詳細については、統計のセクションを参照してください。 治療の前に、患者が PLX3397 を毎日単独で服用する 5 ～ 7 日間の導入段階があります。 アクセス可能な腫瘍を有する患者は、PLX3397治療の開始前に腫瘍のコア生検を受け、その後、エリブリンの開始日または開始前日に細針吸引またはコア生検が行われます（-1日目から0日目） .
研究の種類
入学 (実際)
段階
- フェーズ2
- フェーズ 1
連絡先と場所
研究場所
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California
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San Francisco、California、アメリカ、94143
- University of California, San Francisco
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North Carolina
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Durham、North Carolina、アメリカ、27710
- Duke University Cancer Center
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Tennessee
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Nashville、Tennessee、アメリカ、37232
- Vanderbilt-Ingram Cancer Center
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参加基準
適格基準
就学可能な年齢
健康ボランティアの受け入れ
受講資格のある性別
説明
包含基準:
- -進行性疾患が記録されている乳がんの病理学的に確認された診断。
- 安定した脳転移を有する患者は、この試験に適格です。
- -転移性乳癌に対する少なくとも1つの以前の化学療法レジメン。 以前の治療は、治療開始の少なくとも 2 週間前に中止する必要があります。
- ビスフォスフォネートとの併用療法は許可されています。
- 腫瘍生検の目的で、抗凝固剤を正常範囲内の国際正規化比（INR）に安全に保つことができる場合、安定した用量のクマジン抗凝固剤が許可されます。 低分子量ヘパリン (LMWH は、抗凝固の好ましい方法です。
- -プロトロンビン時間（PT）/国際正規化比（INR）および部分トロンボプラスチン時間（PTT）が、最初の生検前の2週間以内に施設の正常範囲内にある。
- -RECISTガイドラインまたは評価可能な疾患で定義されている測定可能な疾患。 骨転移は評価可能でなければなりません。
- -コア生検に適した疾患。 唯一の疾患部位として肺転移を有する患者は、この試験に登録することができ、生検を受けることはありません。
- フェーズ I の場合: ヒト上皮成長因子受容体 2 (HER2) 過剰発現疾患の患者は、以前にトラスツズマブで治療されている必要があります。 HER2 過剰発現疾患の患者は、第 II 相試験に適格ではありません。
- 年齢は 18 歳以上。
- 東部共同腫瘍学グループ (ECOG) のパフォーマンス ステータス </= 2.
- >/= 12週間の平均余命。
- グレード1未満の末梢神経障害の患者は、この試験に適格です。
- 十分な骨髄予備: 絶対好中球数 (ANC) >/= 1000、血小板 >/= 100,000。
- 十分な腎機能: 血清クレアチニン </= 正常値の上限 (ULN) の 1.5 倍、または計算されたクレアチニンクリアランスが 50 ml/分以上。
- -施設の正常範囲内のナトリウム、カリウム、および塩化物レベル。
- 適切な肝機能: アスパラギン酸アミノトランスフェラーゼ (AST) およびアラニンアミノトランスフェラーゼ (ALT) </= 2.5 x ULN、および総ビリルビン </= 正常の上限の 1.5x。 肝転移による肝機能障害のある患者では、AST と ALT は ULN の </= 5 倍にすることが許可されています。
- ベースライン時：駆出率（EF）≧50％、QT延長の証拠なし、先天性QT延長症候群の病歴なし、トルサード・ド・ポワンのリスクを高めることが知られている薬物の使用なし - 薬物がリスクの低い別の薬剤に変更できます (シタロプラムから別の抗うつ薬に変更するなど)。
- 経口薬を服用し、水分補給を維持することができます。
- -書面によるインフォームドコンセントを提供する能力と、プロトコルの要件を遵守する意欲
- -出産の可能性のある女性は、治療中および治験薬の最後の投与を受けてから6か月間、効果的な避妊方法を使用することに同意する必要があります
フェーズ II の具体的な選択基準
• この試験の第 II 相部分に登録する患者は、ER、プロゲステロン受容体 (PR)、および ER および PR の染色が 10% 未満であると定義された HER2 陰性疾患を持っている必要があり、HER2 は蛍光 in situ ハイブリダイゼーション (FISH) によって増幅されていません。免疫組織化学 (IHC) で 1%、または IHC で 2+、FISH で増幅の証拠なし。
除外基準:
- -過去2週間以内に別の化学療法またはホルモン療法による治療。
- -過去2週間以内のトラスツズマブ、ベバシズマブまたはその他の標的療法による治療。
- 放射線療法との同時治療。
- -他の治験療法による進行中の治療。
- エリブリンによる前治療
- -うっ血性心不全、重大な心疾患、制御されていない高血圧などの重度の併発疾患により、患者が研究プロトコルを順守できなくなる可能性があります。
- -上記で定義した不十分な骨髄、腎臓、または肝機能、または組織生検を妨げる活動性凝固障害。
- 避妊の効果的な方法を使用していない、妊娠中または授乳中の女性および出産の可能性のある女性。 -出産の可能性のある女性は、治験薬の開始から7日以内に血清妊娠検査を受ける必要があります。
研究計画
研究はどのように設計されていますか？
デザインの詳細
- 主な目的：処理
- 割り当て：非ランダム化
- 介入モデル：一連
- マスキング：なし
武器と介入
参加者グループ / アーム |
介入・治療 |
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実験的：フェーズ Ib: 600 mg/日 PLX3397 とエリブリンの併用
治療は21日周期で行われます。 各サイクルの治療には以下が含まれます：
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剤形：100mgまたは200mgカプセル、用量：400～1000mg、経口投与
剤形: 2 mL あたり 1 mg (1 mL あたり 0.5 mg);溶液 (透明、無色、無菌、ガラスバイアル包装) 投与量: 1.4 mg/m2、2-5 分 IV、1 日目、8 q21 日
他の名前：
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実験的：フェーズ Ib: 800 mg/日 PLX3397 とエリブリンの併用
治療は21日周期で行われます。 各サイクルの治療には以下が含まれます：
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剤形：100mgまたは200mgカプセル、用量：400～1000mg、経口投与
剤形: 2 mL あたり 1 mg (1 mL あたり 0.5 mg);溶液 (透明、無色、無菌、ガラスバイアル包装) 投与量: 1.4 mg/m2、2-5 分 IV、1 日目、8 q21 日
他の名前：
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実験的：フェーズ Ib: 1000 mg/日 PLX3397 とエリブリンの併用
治療は21日周期で行われます。 各サイクルの治療には以下が含まれます：
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剤形：100mgまたは200mgカプセル、用量：400～1000mg、経口投与
剤形: 2 mL あたり 1 mg (1 mL あたり 0.5 mg);溶液 (透明、無色、無菌、ガラスバイアル包装) 投与量: 1.4 mg/m2、2-5 分 IV、1 日目、8 q21 日
他の名前：
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実験的：フェーズ II: 800 mg/日 PLX3397 鉛 + エリブリン併用
治療は、PLX3397 単独の 7 日間の導入期から始まり、続いてエリブリンと組み合わせた PLX3397 の 21 日間のサイクルが続きます。 導入段階の処理:
21日周期ごとに行われる治療：
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剤形：100mgまたは200mgカプセル、用量：400～1000mg、経口投与
剤形: 2 mL あたり 1 mg (1 mL あたり 0.5 mg);溶液 (透明、無色、無菌、ガラスバイアル包装) 投与量: 1.4 mg/m2、2-5 分 IV、1 日目、8 q21 日
他の名前：
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この研究は何を測定していますか？
主要な結果の測定
結果測定 |
メジャーの説明 |
時間枠 |
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転移性乳がんの参加者に標準用量のエリブリンと組み合わせて投与された PLX3397 の最大耐量 (MTD) (フェーズ 1b)
時間枠：21日目まで
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MTD は、フェーズ 1b に登録された参加者のコホートあたり 3 ～ 6 人の参加者 (3+3 デザイン) を使用した標準的な用量漸増スキーマを使用して決定されました。
PLX3397 の開始用量レベルは 600 mg/日で、連続するコホートで 1000 mg/日の用量まで上げられました。
各フェーズ Ib コホートの参加者は、併用療法の最初の 21 日以内に用量制限毒性 (DLT) について追跡され、DLT について評価可能であると見なされるためには、最初のサイクル中に少なくとも 14 日間の PLX3397 とエリブリンの 2 用量を投与されなければなりませんでした。 (飲み忘れが DLT によるものでない限り)。
毒性は、それが治療に関連し、有害事象に関する共通用語基準（CTCAE）バージョン 4 に従って評価された毒性の種類と重症度に関する特定の要件を満たしている場合、DLT と見なされました。コホートの参加者は DLT を経験しました。
フェーズ 2 では、MTD のすぐ下の用量レベルが選択されました。
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21日目まで
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用量制限毒性（DLT）を経験した参加者の数（フェーズ Ib）
時間枠：21日目まで
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DLT は、CTCAE v4 あたりの重症度がグレード 3 または 4 であった、プロトコルに記載されている選択された治療関連の毒性であり、フェーズ Ib に登録された患者の併用療法の最初の 21 日以内に発生します (たとえば、重大な出血を伴うグレード 3 の血小板減少症、グレード 4 5 日以上続く好中球減少症、または脱毛症以外のグレード 3 以上の非血液毒性（明らかに治療と関係がない場合を除く）。
グレード 3 および 4 の毒性は重度と見なされ、生命を脅かす可能性があります。
参加者は、DLTの評価が可能であると見なされるために、最初のサイクル中に少なくとも14日間のPLX3397とエリブリンの2回の投与を受けなければなりませんでした（逃した投与がDLTによるものでない限り）.
PLX3397 の治療が 7 日以上遅れた場合、またはがんの悪化や他の病気とは関係のない毒性のために最初のサイクルでエリブリンを 2 回投与できなかった場合は、DLT と見なされました。
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21日目まで
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化学療法で治療前のトリプルネガティブ転移性乳がんで、3 か月で無増悪の第 II 相参加者の割合
時間枠：3ヶ月まで
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3 か月の無増悪生存期間 (PFS) は、PLX3397 とエリブリンの初回投与から試験 1 日目から 90 日後に生存し、無増悪である第 II 相コホートを合わせた参加者の割合として定義されます。
PFS の期間は、研究 1 日目から病気の進行または何らかの原因による死亡のいずれか早い方までの時間として定義されます。
これらの分析は、固形腫瘍の反応評価基準 (RECIST) v1.1 基準に従って、客観的な進行イベントのみを含めるように設計されています。
PFS は、3 か月の腫瘍評価の結果に基づいて単純なパーセンテージとして推定されます。
この評価が実行されない参加者は、この時点で生きていることがわかっていても、不合格として含まれます。
信頼区間が提供されます。
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3ヶ月まで
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二次結果の測定
結果測定 |
メジャーの説明 |
時間枠 |
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客観的奏効率 (ORR) (フェーズ II)
時間枠：ベースラインから試験完了まで、平均24ヶ月
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客観的奏効率 (ORR) は、データカットオフ時点で最良の全体奏効が確認された完全奏効 (CR) または部分奏効 (PR) である患者の割合として定義されます。 RECIST) v 1.1 基準。
ORR の分析には、Per Protocol 母集団が採用されました。
ベースライン後の腫瘍評価を受けていない患者は、非応答者としてカウントされました。
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ベースラインから試験完了まで、平均24ヶ月
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奏効期間の中央値（フェーズ II）
時間枠：最初に病気の反応が確認された日から、何らかの原因による病気の進行または死亡が確認されるまで、平均2か月
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反応期間は、客観的反応が最初に記録されてから、その後、基準によって疾患の進行 (PD) が確認されるか、何らかの原因による死亡が確認されるまでの時間として定義されます。
データカットオフ時に進行または死亡が記録されていないレスポンダーは、利用可能な最新の適切な腫瘍評価で正しく打ち切られます。
反応期間の中央値とそれに関連する信頼区間は、カプラン・マイヤー法を使用して推定されます。
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最初に病気の反応が確認された日から、何らかの原因による病気の進行または死亡が確認されるまで、平均2か月
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疾患進行までの時間の中央値 (フェーズ II)
時間枠：1日目から病状進行日まで、平均4ヶ月
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進行までの時間は、カプラン・マイヤー法を使用して推定されます。
RECIST v1.1基準に基づいて分類された有効性反応、疾患の進行および再発は、進行を決定するために使用されます。
進行までの時間は、エリブリンによるPLX3397の最初の投与から計算されます。
病気の進行がない参加者は、研究疾患の最後の評価日または新しい治療法の開始日のいずれか早い方で打ち切られます。
無作為化後に反応評価を欠いている患者は、1日目に打ち切られます
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1日目から病状進行日まで、平均4ヶ月
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協力者と研究者
研究記録日
主要日程の研究
研究開始 (実際)
一次修了 (実際)
研究の完了 (実際)
試験登録日
最初に提出
QC基準を満たした最初の提出物
最初の投稿 (見積もり)
学習記録の更新
投稿された最後の更新 (実際)
QC基準を満たした最後の更新が送信されました
最終確認日
詳しくは
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