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Étude de phase Ib/II sur le PLX 3397 et l'éribuline chez des patientes atteintes d'un cancer du sein métastatique

2 juillet 2020 mis à jour par: Hope Rugo, MD

Amélioration de l'efficacité de la chimiothérapie dans le cancer du sein triple négatif/de type basal en ciblant les macrophages : une étude multicentrique de phase Ib/II sur le PLX 3397 et l'éribuline chez des patientes atteintes d'un cancer du sein métastatique

Le but de la phase 1b de l'étude est de déterminer la meilleure dose de PLX3397 lorsqu'il est administré en association avec une dose standard d'éribuline (Halaven™). Le but de la phase 2 de l'étude est de découvrir quels effets, bons et/ou mauvais, ces médicaments ont sur les patientes et leur cancer du sein métastatique.

Aperçu de l'étude

Statut

Complété

Les conditions

Intervention / Traitement

Description détaillée

Il s'agit d'une étude ouverte non randomisée de phase Ib/II évaluant la sécurité et l'efficacité de l'éribuline en association avec PLX3397, un nouvel inhibiteur du CSF1, chez des patientes atteintes d'un cancer du sein métastatique. La partie de phase II de cet essai sera limitée aux patients atteints d'une maladie triple négative.

La phase I de cet essai consiste en une escalade de dose de PLX3397 pour déterminer la dose maximale tolérée (DMT) de PLX3397 lorsqu'il est administré en association avec une dose standard d'éribuline. Les patients seront inscrits dans des cohortes de trois, en utilisant les niveaux de dose et le plan décrits dans la section statistique, avec 6 patients inscrits au MTD. Tous les patients présentant une tumeur accessible devront subir une biopsie tumorale au début de l'étude avant de commencer le traitement. La pharmacocinétique du PLX3397 et de l'éribuline, ainsi que les taux sanguins de CSF1 seront obtenus comme indiqué à la section 14. Pour permettre un passage rapide à la phase Ib et un démarrage plus précoce de l'essai de phase II, les patients seront recrutés en phase I avec une maladie à récepteurs hormonaux positifs et négatifs, et à n'importe quelle ligne de traitement en supposant que les critères d'éligibilité sont par ailleurs remplis.

La toxicité limitant la dose (DLT) sera définie comme toute toxicité liée au traitement répondant aux critères ci-dessous et survenant au cours des 21 premiers jours de traitement combiné. Les patients doivent recevoir au moins 14 jours de PLX3397 et 2 doses d'éribuline au cours du premier cycle afin d'être considérés comme évaluables pour le DLT (sauf si les doses manquées sont dues à un DLT).

Les patients de chaque cohorte seront suivis pendant au moins 3 semaines (un cycle complet) avant d'ouvrir l'accumulation au niveau de dose suivant. Si un patient d'une cohorte développe un DLT, 3 patients supplémentaires seront inscrits à ce niveau. Si aucune toxicité supplémentaire ne se produit chez les six patients, alors cette dose particulière serait utilisée pour l'essai de phase II, et la dose supérieure suivante serait considérée comme la DMT. Un minimum de 12 et un maximum de 24 patients seront recrutés dans l'étude de phase I. L'essai de phase II ne s'ouvrira que lorsque le dernier patient de l'étude de phase I aura été suivi pendant au moins 3 semaines.

La phase II de cet essai évaluera la survie sans progression (PFS) chez les patientes atteintes d'un cancer du sein triple négatif (TNBC) traitées avec PLX3397 et l'éribuline, en utilisant la dose de PLX3397 déterminée dans l'étude de phase Ib dans une conception en deux étapes. Veuillez consulter la section statistique pour plus de détails sur les inscriptions et la conception statistique. Le traitement est précédé d'une phase préliminaire de 5 à 7 jours, au cours de laquelle les patients prendront PLX3397 seul quotidiennement. Les patients atteints d'une tumeur accessible subiront une biopsie au trocart de la tumeur avant le début du traitement par PLX3397, puis une ponction à l'aiguille fine ou une biopsie au trocart sera effectuée le jour ou la veille du début de l'éribuline (jour -1 au jour 0) .

Type d'étude

Interventionnel

Inscription (Réel)

67

Phase

  • Phase 2
  • La phase 1

Contacts et emplacements

Cette section fournit les coordonnées de ceux qui mènent l'étude et des informations sur le lieu où cette étude est menée.

Lieux d'étude

  • États-Unis
    • California
      • San Francisco, California, États-Unis, 94143
        • University of California, San Francisco
    • North Carolina
      • Durham, North Carolina, États-Unis, 27710
        • Duke University Cancer Center
    • Tennessee
      • Nashville, Tennessee, États-Unis, 37232
        • Vanderbilt-Ingram Cancer Center

Critères de participation

Les chercheurs recherchent des personnes qui correspondent à une certaine description, appelée critères d'éligibilité. Certains exemples de ces critères sont l'état de santé général d'une personne ou des traitements antérieurs.

Critère d'éligibilité

Âges éligibles pour étudier

18 ans et plus (ADULTE, OLDER_ADULT)

Accepte les volontaires sains

Non

Sexes éligibles pour l'étude

Tout

La description

Critère d'intégration:

  • Diagnostic pathologiquement confirmé de cancer du sein avec maladie évolutive documentée.
  • Les patients présentant des métastases cérébrales stables sont éligibles pour cet essai.
  • Au moins un schéma de chimiothérapie antérieur pour le cancer du sein métastatique. Le traitement antérieur doit être interrompu au moins 2 semaines avant le début du traitement.
  • Un traitement concomitant avec des bisphosphonates est autorisé.
  • L'anticoagulation à dose stable de coumadine est autorisée, à condition que l'anticoagulation puisse être maintenue en toute sécurité à un rapport international normalisé (INR) dans la plage normale aux fins de la biopsie tumorale. L'héparine de bas poids moléculaire (HBPM) est la méthode d'anticoagulation préférée.
  • Temps de prothrombine (TP)/rapport international normalisé (INR) et temps de thromboplastine partielle (PTT) dans les limites normales de l'établissement dans les deux semaines précédant la biopsie initiale.
  • Maladie mesurable, telle que définie par les directives RECIST ou maladie évaluable. Les métastases osseuses doivent être évaluables.
  • Maladie pouvant faire l'objet d'une biopsie au trocart. Les patients présentant des métastases pulmonaires comme seul site de la maladie peuvent s'inscrire à cet essai et ne subiront pas de biopsie.
  • Pour la phase I : les patients atteints d'une maladie surexprimant le récepteur 2 du facteur de croissance épidermique humain (HER2) doivent avoir été préalablement traités par le trastuzumab. Les patientes atteintes d'une maladie surexprimant HER2 ne sont pas éligibles pour l'essai de phase II.
  • Âge de dix-huit ans ou plus.
  • Statut de performance de l'Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) </= 2.
  • Espérance de vie >/= 12 semaines.
  • Les patients atteints de neuropathie périphérique < grade 1 sont éligibles pour cet essai.
  • Réserve de moelle osseuse adéquate : nombre absolu de neutrophiles (ANC) >/= 1000, plaquettes >/= 100 000.
  • Fonction rénale adéquate : créatinine sérique <= 1,5x la limite supérieure de la normale (LSN) OU clairance de la créatinine calculée ≥ 50 ml/min.
  • Niveaux de sodium, de potassium et de chlorure dans les limites normales de l'établissement.
  • Fonction hépatique adéquate : aspartate aminotransférase (AST) et alanine aminotransférase (ALT) </= 2,5 x LSN, et bilirubine totale </= 1,5x limite supérieure de la normale. Chez les patients présentant un dysfonctionnement hépatique dû à des métastases hépatiques, l'AST et l'ALT peuvent être </= 5 fois la LSN.
  • Au départ : fraction d'éjection (FE) ≥ 50 %, aucune preuve d'allongement de l'intervalle QT, aucun antécédent de syndrome congénital du QT long et aucune utilisation de médicaments connus pour augmenter le risque de torsades de pointe - les patients peuvent être éligibles à l'étude si le médicament peut être remplacé par un autre agent présentant moins de risques (comme le passage du citalopram à un autre antidépresseur).
  • Capable de prendre des médicaments par voie orale et de maintenir son hydratation.
  • Capacité à donner un consentement éclairé écrit et volonté de se conformer aux exigences du protocole
  • Les femmes en âge de procréer doivent accepter d'utiliser une méthode efficace de contraception pendant le traitement et pendant six mois après avoir reçu leur dernière dose du médicament à l'étude

Critères d'inclusion spécifiques pour la Phase II

• Les patientes qui s'inscrivent à la partie de phase II de cet essai doivent avoir une maladie ER, des récepteurs de la progestérone (PR) et HER2 négative définie comme moins de 10 % de coloration pour ER et PR, et HER2 non amplifié par Hybridation in situ fluorescente (FISH), 0- 1 % par immunohistochimie (IHC), ou 2+ par IHC et aucune preuve d'amplification par FISH.

Critère d'exclusion:

  • Traitement par une autre chimiothérapie ou hormonothérapie au cours des 2 dernières semaines.
  • Traitement par le trastuzumab, le bevacizumab ou d'autres thérapies ciblées au cours des 2 dernières semaines.
  • Traitement concomitant avec la radiothérapie.
  • Traitement en cours avec toute autre thérapie expérimentale.
  • Traitement antérieur par l'éribuline
  • Maladie concomitante grave, y compris insuffisance cardiaque congestive, maladie cardiaque importante et hypertension non contrôlée, qui empêcherait probablement le patient de se conformer au protocole de l'étude.
  • Fonction médullaire, rénale ou hépatique inadéquate telle que définie ci-dessus, ou coagulopathie active qui exclut la biopsie tissulaire.
  • Femmes enceintes ou allaitantes et femmes en âge de procréer qui n'utilisent pas de méthode efficace de contraception. Les femmes en âge de procréer doivent subir un test de grossesse sérique dans les sept jours suivant le début du médicament à l'étude.

Plan d'étude

Cette section fournit des détails sur le plan d'étude, y compris la façon dont l'étude est conçue et ce que l'étude mesure.

Comment l'étude est-elle conçue ?

Détails de conception

  • Objectif principal: TRAITEMENT
  • Répartition: NON_RANDOMIZED
  • Modèle interventionnel: SÉQUENTIEL
  • Masquage: AUCUN

Armes et Interventions

Groupe de participants / Bras
Intervention / Traitement
EXPÉRIMENTAL: Phase Ib : 600 mg/jour de PLX3397 associé à l'éribuline

Les traitements sont administrés par cycles de 21 jours. Pour chaque cycle, le traitement comprend :

  • PLX3397 à la dose de 600 mg/jour par voie orale sous forme de gélules de 100-200 mg
  • Éribuline à la dose de 1,4 mg/m2 administrée par voie intraveineuse les jours 1 et 8.
Médicament: PLX3397
Forme posologique : capsules de 100 mg ou 200 mg, dosage : 400 - 1000 mg, administration orale
Médicament: Éribuline
Forme posologique : 1 mg par 2 mL (0,5 mg par mL); Solution (transparente, incolore, stérile, conditionnée en flacon de verre) Dosage : 1,4 mg/m2, 2-5 min IV, Jour 1, 8 tous les 21 jours
Autres noms:
  • Halaven
  • E7389
EXPÉRIMENTAL: Phase Ib : 800 mg/jour de PLX3397 associé à l'éribuline

Les traitements sont administrés par cycles de 21 jours. Pour chaque cycle, le traitement comprend :

  • PLX3397 à la dose de 800 mg/jour par voie orale sous forme de gélules de 100-200 mg
  • Éribuline à la dose de 1,4 mg/m2 administrée par voie intraveineuse les jours 1 et 8
Médicament: PLX3397
Forme posologique : capsules de 100 mg ou 200 mg, dosage : 400 - 1000 mg, administration orale
Médicament: Éribuline
Forme posologique : 1 mg par 2 mL (0,5 mg par mL); Solution (transparente, incolore, stérile, conditionnée en flacon de verre) Dosage : 1,4 mg/m2, 2-5 min IV, Jour 1, 8 tous les 21 jours
Autres noms:
  • Halaven
  • E7389
EXPÉRIMENTAL: Phase Ib : 1 000 mg/jour de PLX3397 associé à l'éribuline

Les traitements sont administrés par cycles de 21 jours. Pour chaque cycle, le traitement comprend :

  • PLX3397 à la dose de 1000 mg/jour par voie orale sous forme de gélules de 100-200 mg
  • Éribuline à la dose de 1,4 mg/m2 administrée par voie intraveineuse les jours 1 et 8
Médicament: PLX3397
Forme posologique : capsules de 100 mg ou 200 mg, dosage : 400 - 1000 mg, administration orale
Médicament: Éribuline
Forme posologique : 1 mg par 2 mL (0,5 mg par mL); Solution (transparente, incolore, stérile, conditionnée en flacon de verre) Dosage : 1,4 mg/m2, 2-5 min IV, Jour 1, 8 tous les 21 jours
Autres noms:
  • Halaven
  • E7389
EXPÉRIMENTAL: Phase II : 800 mg/jour de plomb PLX3397 + associé à l'éribuline

Le traitement commence par une phase initiale de 7 jours de PLX3397 seul, suivie de cycles de 21 jours de PLX3397 en association avec l'éribuline.

Traitement de la phase d'introduction :

  • PLX3397 à la dose de 800 mg/jour administré par voie orale sous forme de gélules de 100-200 mg pendant 5 jours suivis de 2 jours de repos.

Traitement administré à chaque cycle de 21 jours :

  • PLX3397 à la dose de 800 mg/jour administré par voie orale sous forme de gélules de 100 à 200 mg pendant 5 jours suivi de 2 jours de repos, répété chaque semaine
  • Éribuline à la dose de 1,4 mg/m2 administrée par voie intraveineuse les jours 1 et 8
Médicament: PLX3397
Forme posologique : capsules de 100 mg ou 200 mg, dosage : 400 - 1000 mg, administration orale
Médicament: Éribuline
Forme posologique : 1 mg par 2 mL (0,5 mg par mL); Solution (transparente, incolore, stérile, conditionnée en flacon de verre) Dosage : 1,4 mg/m2, 2-5 min IV, Jour 1, 8 tous les 21 jours
Autres noms:
  • Halaven
  • E7389

Que mesure l'étude ?

Principaux critères de jugement

Mesure des résultats
Description de la mesure
Délai
Dose maximale tolérée (MTD) de PLX3397 administrée en association avec la dose standard d'éribuline chez les participants atteints d'un cancer du sein métastatique (phase 1b)
Délai: Jusqu'au jour 21
La MTD a été déterminée à l'aide d'un schéma standard d'escalade de dose avec 3 à 6 participants par cohorte (conception 3+3) pour les participants inscrits à la phase 1b. La dose initiale de PLX3397 était de 600 mg/jour et a été augmentée dans les cohortes successives jusqu'à une dose de 1000 mg/jour. Les participants de chaque cohorte de phase Ib ont été suivis pour les toxicités limitant la dose (DLT) au cours des 21 premiers jours de traitement combiné et devaient recevoir au moins 14 jours de PLX3397 et 2 doses d'éribuline au cours du premier cycle afin d'être considérés comme évaluables pour la DLT. (sauf si les doses manquées étaient dues à un DLT). Une toxicité était considérée comme un DLT si elle était liée au traitement et répondait aux exigences spécifiques pour le type de toxicité et la gravité évaluées selon la version 4 des Critères de terminologie communs pour les événements indésirables (CTCAE). La DMT était définie comme la dose la plus faible à laquelle 2 ou plus les participants d'une cohorte ont subi une DLT. Le niveau de dose juste en dessous de la DMT a été sélectionné pour la phase 2.
Jusqu'au jour 21
Nombre de participants ayant subi des toxicités limitant la dose (DLT) (phase Ib)
Délai: Jusqu'au jour 21
Les DLT sont des toxicités liées au traitement sélectionnées décrites dans le protocole qui étaient de grade 3 ou 4 en gravité selon CTCAE v4, survenant au cours des 21 premiers jours de traitement combiné pour les patients inscrits en phase Ib (par exemple, thrombocytopénie de grade 3 avec saignement important, grade 4 neutropénie durant plus de 5 jours, ou toute toxicité non hématologique de grade 3 ou plus autre que l'alopécie, sauf si elle n'est clairement pas liée au traitement). Les toxicités de grade 3 et 4 sont considérées comme graves et peuvent mettre la vie en danger. Les participants devaient recevoir au moins 14 jours de PLX3397 et 2 doses d'éribuline au cours du premier cycle afin d'être considérés comme évaluables pour le DLT (sauf si les doses manquées étaient dues à un DLT). Un retard de traitement de plus de 7 jours pour le PLX3397 ou l'impossibilité d'obtenir deux doses d'éribuline au cours du premier cycle en raison d'une toxicité non liée à l'aggravation du cancer ou à une autre maladie était considéré comme un DLT.
Jusqu'au jour 21
Pourcentage du nombre total de participantes à la phase II atteintes d'un cancer du sein métastatique triple négatif prétraité par chimiothérapie et sans progression à 3 mois
Délai: Jusqu'à 3 mois
La survie sans progression (PFS) à 3 mois est définie comme la proportion de participants dans les cohortes combinées de phase II qui sont vivants et sans progression 90 jours après le jour 1 de l'étude, à partir de la première administration de PLX3397 avec l'éribuline. La durée de la SSP est définie comme le temps écoulé entre le premier jour de l'étude et la progression de la maladie ou le décès, quelle qu'en soit la cause. Ces analyses sont conçues pour inclure uniquement les événements de progression objectifs selon les critères RECIST v1.1 des critères d'évaluation de la réponse dans les tumeurs solides. La SSP sera estimée sous la forme d'un simple pourcentage basé sur les résultats de l'évaluation de la tumeur à 3 mois. Les participants pour lesquels cette évaluation n'est pas effectuée seront inclus comme échecs, même s'ils sont connus pour être en vie à ce moment précis. Des intervalles de confiance seront fournis.
Jusqu'à 3 mois

Mesures de résultats secondaires

Mesure des résultats
Description de la mesure
Délai
Taux de réponse objective (ORR) (Phase II)
Délai: De la ligne de base jusqu'à la fin de l'étude, une moyenne de 24 mois
Le taux de réponse objective (ORR) est défini comme la proportion de patients pour lesquels la meilleure réponse globale au moment de la clôture des données est une réponse complète confirmée (RC) ou une réponse partielle confirmée (RP) telle qu'évaluée selon les critères d'évaluation de la réponse dans les tumeurs solides ( RECIST) v 1.1 critères. L'analyse de l'ORR a utilisé la population Per Protocol. Les patients qui n'avaient pas eu d'évaluation de la tumeur après le début de l'étude ont été comptés comme non-répondeurs.
De la ligne de base jusqu'à la fin de l'étude, une moyenne de 24 mois
Durée médiane de la réponse (phase II)
Délai: De la date de la première réponse confirmée à la progression confirmée de la maladie ou au décès quelle qu'en soit la cause, une moyenne de 2 mois
La durée de la réponse est définie comme le temps écoulé depuis la première documentation de la réponse objective qui est ensuite confirmée par la progression de la maladie (MP) par les critères ou le décès quelle qu'en soit la cause. Les répondeurs qui n'ont pas été documentés comme ayant progressé ou décédés au moment de la clôture des données seront censurés à droite lors de la dernière évaluation adéquate de la tumeur disponible. La durée médiane de la réponse et son intervalle de confiance associé seront estimés à l'aide de la méthode de Kaplan-Meier.
De la date de la première réponse confirmée à la progression confirmée de la maladie ou au décès quelle qu'en soit la cause, une moyenne de 2 mois
Délai médian jusqu'à la progression de la maladie (phase II)
Délai: Du jour 1 à la date de progression de la maladie, une moyenne de 4 mois
Le temps jusqu'à la progression sera estimé à l'aide de la méthode de Kaplan-Meier. Les réponses d'efficacité, la progression de la maladie et les rechutes classées sur la base des critères RECIST v1.1 seront utilisées pour déterminer la progression. Le temps jusqu'à progression sera calculé à partir de la première administration de PLX3397 avec l'éribuline. Les participants qui n'ont pas de progression de la maladie seront censurés à la date de la dernière évaluation de la maladie à l'étude ou au moment de l'initiation du nouveau traitement, selon la première éventualité. Les patients sans aucune évaluation de la réponse après la randomisation seront censurés au jour 1
Du jour 1 à la date de progression de la maladie, une moyenne de 4 mois

Collaborateurs et enquêteurs

C'est ici que vous trouverez les personnes et les organisations impliquées dans cette étude.

Parrainer

Hope Rugo, MD

Collaborateurs

Susan G. Komen Breast Cancer Foundation
Plexxikon

Dates d'enregistrement des études

Ces dates suivent la progression des dossiers d'étude et des soumissions de résultats sommaires à ClinicalTrials.gov. Les dossiers d'étude et les résultats rapportés sont examinés par la Bibliothèque nationale de médecine (NLM) pour s'assurer qu'ils répondent à des normes de contrôle de qualité spécifiques avant d'être publiés sur le site Web public.

Dates principales de l'étude

Début de l'étude (RÉEL)

12 juillet 2012

Achèvement primaire (RÉEL)

5 juillet 2017

Achèvement de l'étude (RÉEL)

5 juillet 2019

Dates d'inscription aux études

Première soumission

7 mai 2012

Première soumission répondant aux critères de contrôle qualité

9 mai 2012

Première publication (ESTIMATION)

11 mai 2012

Mises à jour des dossiers d'étude

Dernière mise à jour publiée (RÉEL)

17 juillet 2020

Dernière mise à jour soumise répondant aux critères de contrôle qualité

2 juillet 2020

Dernière vérification

1 juillet 2020

Plus d'information

Termes liés à cette étude

Mots clés

Termes MeSH pertinents supplémentaires

Autres numéros d'identification d'étude

  • 12751
  • NCI-2015-01321 (ENREGISTREMENT: NCI Clinical Trials Reporting Program)

Plan pour les données individuelles des participants (IPD)

Prévoyez-vous de partager les données individuelles des participants (DPI) ?

NON

Informations sur les médicaments et les dispositifs, documents d'étude

Étudie un produit pharmaceutique réglementé par la FDA américaine

Oui

Étudie un produit d'appareil réglementé par la FDA américaine

Non

Ces informations ont été extraites directement du site Web clinicaltrials.gov sans aucune modification. Si vous avez des demandes de modification, de suppression ou de mise à jour des détails de votre étude, veuillez contacter register@clinicaltrials.gov. Dès qu'un changement est mis en œuvre sur clinicaltrials.gov, il sera également mis à jour automatiquement sur notre site Web .

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