전이성 유방암 환자에서 PLX 3397 및 Eribulin의 Ib/II상 연구
대식세포를 표적으로 삼중 음성/기저 유사 유방암에서 화학 요법의 효능 향상: 전이성 유방암 환자에서 PLX 3397 및 Eribulin의 다기관 Ib/II 상 연구
연구 개요
상세 설명
이것은 전이성 유방암 환자에서 새로운 CSF1 억제제인 PLX3397과 병용하여 에리불린의 안전성과 효능을 평가하는 비무작위 오픈 라벨 Ib/II상 연구입니다. 이 시험의 2상 부분은 삼중음성 질환 환자로 제한됩니다.
이 시험의 1상 부분은 표준 용량 에리불린과 함께 제공될 때 PLX3397의 최대 내약 용량(MTD)을 결정하기 위한 PLX3397의 용량 증량입니다. 환자는 MTD에 등록된 6명의 환자와 함께 통계 섹션에 설명된 용량 수준 및 계획을 사용하여 3개의 코호트에 등록됩니다. 접근 가능한 종양이 있는 모든 환자는 치료를 시작하기 전에 연구 시작 시 종양 생검을 받아야 합니다. PLX3397 및 에리불린의 약동학 및 CSF1의 혈중 농도는 섹션 14에 요약된 바와 같이 얻어질 것이다. 1b상으로의 빠른 증가와 2상 시험의 조기 시작을 위해 환자는 호르몬 수용체 양성 및 음성 질환이 있는 1상에 등록되며, 적격성 기준이 충족된다고 가정하는 모든 치료 라인에 등록됩니다.
용량 제한 독성(DLT)은 아래 기준을 충족하고 병용 요법의 첫 21일 이내에 발생하는 모든 치료 관련 독성으로 정의됩니다. 환자는 DLT에 대해 평가 가능한 것으로 간주되기 위해 첫 번째 주기 동안 최소 14일 동안 PLX3397과 2회 용량의 에리불린을 받아야 합니다(누락된 용량이 DLT로 인한 것이 아닌 경우).
각 코호트의 환자는 다음 용량 수준으로 누적되기 전에 최소 3주(전체 주기 1회) 동안 추적됩니다. 어떤 코호트에서 한 명의 환자가 DLT를 개발하면 추가로 3명의 환자가 해당 수준에 등록됩니다. 6명의 환자에서 추가 독성이 발생하지 않으면 이 특정 용량이 2상 시험에 사용되며 다음으로 더 높은 용량이 MTD로 간주됩니다. 최소 12명에서 최대 24명의 환자가 1상 연구에 등록됩니다. 2상 시험은 1상 시험의 마지막 환자가 최소 3주 동안 추적될 때까지 시작되지 않습니다.
이 시험의 2상 부분에서는 PLX3397과 에리불린으로 치료받은 삼중 음성 유방암(TNBC) 환자의 무진행 생존(PFS)을 2단계 설계로 1b상 연구에서 결정된 PLX3397 용량을 사용하여 평가합니다. 등록 및 통계 설계에 대한 자세한 내용은 통계 섹션을 참조하십시오. 치료는 환자가 매일 PLX3397을 단독으로 복용하는 5~7일의 도입 단계가 선행됩니다. 접근 가능한 종양이 있는 환자는 PLX3397 치료 시작 전에 종양의 코어 생검을 받은 후 에리불린 시작일 또는 그 전날(-1일에서 0일) 세침 흡인 또는 코어 생검을 수행합니다. .
연구 유형
등록 (실제)
단계
- 2 단계
- 1단계
연락처 및 위치
연구 장소
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California
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San Francisco, California, 미국, 94143
- University of California, San Francisco
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North Carolina
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Durham, North Carolina, 미국, 27710
- Duke University Cancer Center
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Tennessee
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Nashville, Tennessee, 미국, 37232
- Vanderbilt-Ingram Cancer Center
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참여기준
자격 기준
공부할 수 있는 나이
건강한 자원 봉사자를 받아들입니다
연구 대상 성별
설명
포함 기준:
- 문서화된 진행성 질환이 있는 유방암의 병리학적으로 확인된 진단.
- 안정적인 뇌 전이가 있는 환자는 이 실험에 적합합니다.
- 전이성 유방암에 대한 적어도 하나의 이전 화학 요법 요법. 이전 치료는 치료 시작 최소 2주 전에 중단해야 합니다.
- 비스포스포네이트와의 병용 요법은 허용됩니다.
- 안정적인 용량의 쿠마딘 항응고제는 종양 생검을 위해 항응고제가 정상 범위 내 국제 정상화 비율(INR)로 안전하게 유지될 수 있는 경우 허용됩니다. 저분자량 헤파린(LMWH는 선호되는 항응고 방법입니다.
- 프로트롬빈 시간(PT)/국제 정상화 비율(INR) 및 부분 트롬보플라스틴 시간(PTT)이 최초 생검 전 2주 이내 기관 정상 한계 내.
- RECIST 가이드라인 또는 평가 가능한 질병에 정의된 측정 가능한 질병. 뼈 전이는 평가 가능해야 합니다.
- 코어 생검이 가능한 질병. 폐 전이가 유일한 질병 부위인 환자는 이 시험에 등록할 수 있으며 생검을 받지 않습니다.
- 1상: 인간 표피 성장 인자 수용체 2(HER2) 과발현 질환이 있는 환자는 이전에 트라스투주맙으로 치료를 받았어야 합니다. HER2 과발현 질환이 있는 환자는 2상 시험에 적합하지 않습니다.
- 18세 이상.
- Eastern Cooperative Oncology Group(ECOG) 수행 상태 </= 2.
- 기대 수명 >/= 12주.
- 1등급 미만의 말초 신경병증이 있는 환자는 이 시험에 적합합니다.
- 적절한 골수 예비: 절대 호중구 수(ANC) >/= 1000, 혈소판 >/= 100,000.
- 적절한 신장 기능: 혈청 크레아티닌 </= 정상 상한치(ULN)의 1.5배 또는 계산된 크레아티닌 청소율 ≥ 50ml/분.
- 제도적 정상 한계 내 나트륨, 칼륨 및 염화물 수치.
- 적절한 간 기능: 아스파르테이트 아미노전이효소(AST) 및 알라닌 아미노전이효소(ALT) </= 2.5 x ULN, 총 빌리루빈 </= 1.5x 정상 상한. 간 전이로 인한 간기능 장애 환자에서 AST 및 ALT는 ULN의 </= 5배가 허용됩니다.
- 기준선에서: 박출률(EF) ≥ 50%, QT 연장의 증거 없음, 선천성 긴 QT 증후군 병력 없음, Torsades de Point의 위험을 증가시키는 것으로 알려진 약물 사용 없음 - 환자는 약물이 다음과 같은 경우 연구 대상이 될 수 있습니다. 위험이 적은 다른 약제로 변경할 수 있습니다(예: 시탈로프람에서 대체 항우울제로 변경).
- 경구용 약물을 복용하고 수분을 유지할 수 있습니다.
- 서면 동의서를 제공할 수 있는 능력과 프로토콜의 요구 사항을 준수하려는 의지
- 가임 여성은 치료 중 및 연구 약물의 마지막 투여 후 6개월 동안 효과적인 산아제한 방법을 사용하는 데 동의해야 합니다.
2상에 대한 특정 포함 기준
• 이 시험의 2상 부분에 등록하는 환자는 ER, 프로게스테론 수용체(PR) 및 ER 및 PR에 대한 염색이 10% 미만으로 정의되는 HER2 음성 질환이 있어야 하며, HER2는 FISH(Fluorescent in situ hybridization)로 증폭되지 않아야 합니다. 면역조직화학(IHC)에 의한 1%, 또는 IHC에 의한 2+ 및 FISH에 의한 증폭의 증거 없음.
제외 기준:
- 지난 2주 이내에 다른 화학 요법 또는 호르몬 요법으로 치료.
- 지난 2주 이내에 트라스투주맙, 베바시주맙 또는 기타 표적 요법을 사용한 치료.
- 방사선 치료와 병행 치료.
- 다른 연구 요법으로 진행 중인 치료.
- 에리불린으로 사전 치료
- 울혈성 심부전, 중대한 심장 질환 및 제어되지 않는 고혈압을 포함하여 환자가 연구 프로토콜을 준수할 수 없게 하는 중증 동시 질환.
- 위에서 정의한 부적절한 골수, 신장 또는 간 기능 또는 조직 생검을 배제하는 활동성 응고병증.
- 효과적인 산아제한 방법을 사용하지 않는 임산부 또는 수유부 및 가임 여성. 가임 여성은 연구 약물을 시작한 후 7일 이내에 혈청 임신 검사를 받아야 합니다.
공부 계획
연구는 어떻게 설계됩니까?
디자인 세부사항
- 주 목적: 치료
- 할당: NON_RANDOMIZED
- 중재 모델: 잇달아 일어나는
- 마스킹: 없음
무기와 개입
참가자 그룹 / 팔 |
개입 / 치료 |
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실험적: Ib상: 에리불린과 조합된 600mg/일 PLX3397
치료는 21일 주기로 제공됩니다. 각 주기에 대한 치료에는 다음이 포함됩니다.
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제형: 100 mg 또는 200 mg 캡슐, 복용량: 400 - 1000 mg, 경구 투여
제형: 2mL당 1mg(mL당 0.5mg); 용액(투명, 무색, 멸균, 유리 바이알 포장) 투여량: 1.4 mg/m2, 2-5분 IV, 1일, 8 q21일
다른 이름들:
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실험적: Ib상: 에리불린과 조합된 800mg/일 PLX3397
치료는 21일 주기로 제공됩니다. 각 주기에 대한 치료에는 다음이 포함됩니다.
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제형: 100 mg 또는 200 mg 캡슐, 복용량: 400 - 1000 mg, 경구 투여
제형: 2mL당 1mg(mL당 0.5mg); 용액(투명, 무색, 멸균, 유리 바이알 포장) 투여량: 1.4 mg/m2, 2-5분 IV, 1일, 8 q21일
다른 이름들:
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실험적: Ib상: 에리불린과 조합된 1000mg/일 PLX3397
치료는 21일 주기로 제공됩니다. 각 주기에 대한 치료에는 다음이 포함됩니다.
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제형: 100 mg 또는 200 mg 캡슐, 복용량: 400 - 1000 mg, 경구 투여
제형: 2mL당 1mg(mL당 0.5mg); 용액(투명, 무색, 멸균, 유리 바이알 포장) 투여량: 1.4 mg/m2, 2-5분 IV, 1일, 8 q21일
다른 이름들:
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실험적: II상: 800 mg/일 PLX3397 납 +Eribulin과 결합
치료는 PLX3397 단독의 7일 리드인 단계로 시작한 후 에리불린과 병용한 PLX3397의 21일 주기로 시작됩니다. 리드인 단계 처리:
각 21일 주기로 제공되는 치료:
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제형: 100 mg 또는 200 mg 캡슐, 복용량: 400 - 1000 mg, 경구 투여
제형: 2mL당 1mg(mL당 0.5mg); 용액(투명, 무색, 멸균, 유리 바이알 포장) 투여량: 1.4 mg/m2, 2-5분 IV, 1일, 8 q21일
다른 이름들:
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연구는 무엇을 측정합니까?
주요 결과 측정
결과 측정 |
측정값 설명 |
기간 |
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전이성 유방암 환자에게 표준 용량 에리불린과 병용 투여한 PLX3397의 최대 허용 용량(MTD)(1b상)
기간: 21일까지
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MTD는 1b상에 등록된 참가자에 대해 코호트당 3~6명의 참가자(3+3 설계)가 포함된 표준 용량 증량 스키마를 사용하여 결정되었습니다.
PLX3397의 시작 용량 수준은 600mg/일이었고 연속 코호트에서 최대 1000mg/일 용량까지 증가했습니다.
각 Phase Ib 코호트의 참가자는 병용 요법의 첫 21일 이내에 용량 제한 독성(DLT)에 대해 추적되었고 DLT에 대해 평가 가능한 것으로 간주되기 위해 첫 번째 주기 동안 최소 14일 동안 PLX3397과 2회 용량의 에리불린을 투여받아야 했습니다. (놓친 복용량이 DLT로 인한 것이 아닌 한).
독성은 치료와 관련이 있고 CTCAE(Common Terminology Criteria for Adverse Events) 버전 4에 따라 평가된 독성 유형 및 중증도에 대한 특정 요구 사항을 충족하는 경우 DLT로 간주되었습니다. MTD는 2 이상인 최저 용량 수준으로 정의되었습니다. 코호트 참가자는 DLT를 경험했습니다.
MTD 바로 아래의 용량 수준이 2상을 위해 선택되었습니다.
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21일까지
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용량 제한 독성(DLT)을 경험한 참가자 수(Ib상)
기간: 21일까지
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DLT는 Ib상에 등록된 환자에 대한 병용 요법의 첫 21일 이내에 발생하는 CTCAE v4에 따라 중증도가 3등급 또는 4등급인 임상시험계획서에 기술된 선택적 치료 관련 독성입니다(예: 상당한 출혈을 동반한 3등급 혈소판 감소증, 4등급 5일 이상 지속되는 호중구 감소증 또는 치료와 명확하게 관련이 없는 경우를 제외하고 탈모증 이외의 등급 3 이상의 비혈액학적 독성).
3등급 및 4등급 독성은 심각한 것으로 간주되며 생명을 위협할 수 있습니다.
참가자는 DLT에 대해 평가 가능한 것으로 간주되기 위해 첫 번째 주기 동안 최소 14일 동안 PLX3397과 2회 용량의 에리불린을 투여받아야 했습니다(누락된 용량이 DLT로 인한 것이 아닌 경우).
PLX3397에 대한 7일 이상의 치료 지연 또는 암 악화 또는 다른 질병과 관련 없는 독성으로 인해 첫 번째 주기에서 2회 용량의 에리불린을 투여할 수 없는 경우 DLT로 간주되었습니다.
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21일까지
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3개월째 진행이 없는 화학요법 전처리된 삼중 음성 전이성 유방암을 가진 총 2상 참가자의 비율
기간: 최대 3개월
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3개월째 무진행 생존(PFS)은 에리불린과 함께 PLX3397의 첫 번째 투여로부터 연구 1일 후 90일 동안 살아 있고 무진행인 결합된 2상 코호트 참가자의 비율로 정의됩니다.
무진행생존(PFS) 기간은 연구 1일부터 어떤 원인으로 인한 질병 진행 또는 사망 중 더 이른 시점까지의 시간으로 정의됩니다.
이러한 분석은 RECIST(Response Evaluation Criteria in Solid Tumors) v1.1 기준에 따라 객관적인 진행 사례만 포함하도록 설계되었습니다.
PFS는 3개월 종양 평가 결과를 기반으로 간단한 백분율로 추정됩니다.
이 평가가 수행되지 않은 참가자는 현재 살아있는 것으로 알려진 경우에도 실패자로 포함됩니다.
신뢰 구간이 제공됩니다.
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최대 3개월
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2차 결과 측정
결과 측정 |
측정값 설명 |
기간 |
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객관적 반응률(ORR)(2단계)
기간: 기준선에서 연구가 완료될 때까지 평균 24개월
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객관적 반응률(ORR)은 고형 종양의 반응 평가 기준(Response Evaluation Criteria in Solid Tumors)에 따라 평가된 데이터 컷오프 시점에서 최상의 전체 반응이 확인된 완전 반응(CR) 또는 확인된 부분 반응(PR)인 환자의 비율로 정의됩니다. RECIST) v 1.1 기준.
ORR의 분석은 Per Protocol 모집단을 사용했습니다.
기준선 후 종양 평가가 없는 환자는 비반응자로 계수되었습니다.
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기준선에서 연구가 완료될 때까지 평균 24개월
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응답 기간 중앙값(2상)
기간: 최초 질병 반응이 확인된 날부터 확인된 질병 진행 또는 원인에 의한 사망까지, 평균 2개월
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반응 기간은 기준에 따라 진행성 질환(PD) 또는 모든 원인으로 인한 사망으로 확인된 객관적 반응의 최초 문서화로부터의 시간으로 정의됩니다.
데이터 컷오프 시점에 진행되었거나 사망한 것으로 문서화되지 않은 응답자는 마지막으로 이용 가능한 적절한 종양 평가에서 오른쪽 중도절단될 것입니다.
응답 기간 중앙값 및 관련 신뢰 구간은 Kaplan-Meier 방법을 사용하여 추정됩니다.
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최초 질병 반응이 확인된 날부터 확인된 질병 진행 또는 원인에 의한 사망까지, 평균 2개월
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질병 진행까지의 평균 시간(2상)
기간: 1일차부터 질병 진행일까지 평균 4개월
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진행 시간은 Kaplan-Meier 방법을 사용하여 추정됩니다.
RECIST v1.1 기준에 따라 분류된 효능 반응, 질병 진행 및 재발은 진행을 결정하는 데 사용될 것입니다.
진행 시간은 에리불린과 함께 PLX3397을 처음 투여한 시점부터 계산됩니다.
질병 진행이 없는 참가자는 연구 질병에 대한 마지막 평가 날짜 또는 새로운 요법의 시작 날짜 중 더 빠른 날짜에 검열됩니다.
무작위화 후 응답 평가가 부족한 환자는 1일차에 검열됩니다.
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1일차부터 질병 진행일까지 평균 4개월
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공동 작업자 및 조사자
연구 기록 날짜
연구 주요 날짜
연구 시작 (실제)
기본 완료 (실제)
연구 완료 (실제)
연구 등록 날짜
최초 제출
QC 기준을 충족하는 최초 제출
처음 게시됨 (추정)
연구 기록 업데이트
마지막 업데이트 게시됨 (실제)
QC 기준을 충족하는 마지막 업데이트 제출
마지막으로 확인됨
추가 정보
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