Фаза Ib/II исследования PLX 3397 и эрибулина у пациентов с метастатическим раком молочной железы
Повышение эффективности химиотерапии при трижды негативном/базалоподобном раке молочной железы путем нацеливания на макрофаги: многоцентровое исследование фазы Ib/II PLX 3397 и эрибулина у пациентов с метастатическим раком молочной железы
Обзор исследования
Статус
Вмешательство/лечение
Подробное описание
Это нерандомизированное открытое исследование фазы Ib/II по оценке безопасности и эффективности эрибулина в комбинации с PLX3397, новым ингибитором CSF1, у пациентов с метастатическим раком молочной железы. Часть II фазы этого исследования будет ограничена пациентами с тройным негативным заболеванием.
Фаза I этого исследования представляет собой повышение дозы PLX3397 для определения максимально переносимой дозы (MTD) PLX3397 при введении в комбинации со стандартной дозой эрибулина. Пациенты будут включены в когорты из трех человек с использованием уровней доз и плана, изложенных в статистическом разделе, с 6 пациентами, зарегистрированными в MTD. Все пациенты с доступной опухолью должны будут пройти биопсию опухоли в начале исследования перед началом терапии. Фармакокинетика PLX3397 и эрибулина, а также уровни CSF1 в крови будут получены, как описано в разделе 14. Чтобы обеспечить быстрое присоединение к фазе Ib и более раннее начало исследования фазы II, пациенты будут включены в фазу I как с положительным, так и с отрицательным заболеванием по гормональным рецепторам, а также на любой линии терапии, предполагая, что критерии приемлемости в остальном соблюдены.
Дозолимитирующая токсичность (DLT) будет определяться как любая токсичность, связанная с лечением, отвечающая приведенным ниже критериям и возникающая в течение первых 21 дня комбинированной терапии. Пациенты должны получать по крайней мере 14 дней PLX3397 и 2 дозы эрибулина в течение первого цикла, чтобы считаться подходящими для оценки DLT (если пропущенные дозы не связаны с DLT).
Пациенты в каждой группе будут находиться под наблюдением в течение как минимум 3 недель (один полный цикл), прежде чем начнется набор на следующий уровень дозы. Если у одного пациента в какой-либо когорте разовьется ДЛТ, на этом уровне будут зарегистрированы еще 3 пациента. Если у шести пациентов не возникает дополнительной токсичности, то эта конкретная доза будет использоваться для исследования фазы II, а следующая более высокая доза будет считаться MTD. В исследование фазы I будут включены минимум 12 и максимум 24 пациента. Исследование фазы II не начнется до тех пор, пока последний пациент в исследовании фазы I не будет находиться под наблюдением в течение как минимум 3 недель.
Часть фазы II этого исследования будет оценивать выживаемость без прогрессирования (ВБП) у пациентов с тройным негативным раком молочной железы (ТНРМЖ), получавших PLX3397 и эрибулин, с использованием дозы PLX3397, определенной в исследовании фазы Ib в двухэтапном дизайне. Пожалуйста, смотрите статистический раздел для получения подробной информации о зачислении и статистическом дизайне. Лечению предшествует вводная фаза длительностью от 5 до 7 дней, во время которой пациенты будут ежедневно принимать только PLX3397. Пациентам с доступной опухолью перед началом лечения PLX3397 будет проведена пункционная биопсия опухоли, а затем тонкоигольная аспирационная биопсия или пункционная биопсия будут выполнены в день или за день до начала лечения эрибулином (от -1 до дня 0). .
Тип исследования
Регистрация (Действительный)
Фаза
- Фаза 2
- Фаза 1
Контакты и местонахождение
Места учебы
-
-
California
-
San Francisco, California, Соединенные Штаты, 94143
- University of California, San Francisco
-
-
North Carolina
-
Durham, North Carolina, Соединенные Штаты, 27710
- Duke University Cancer Center
-
-
Tennessee
-
Nashville, Tennessee, Соединенные Штаты, 37232
- Vanderbilt-Ingram Cancer Center
-
-
Критерии участия
Критерии приемлемости
Возраст, подходящий для обучения
Принимает здоровых добровольцев
Полы, имеющие право на обучение
Описание
Критерии включения:
- Патологически подтвержденный диагноз рака молочной железы с документально подтвержденным прогрессирующим заболеванием.
- Пациенты со стабильными метастазами в головной мозг имеют право на участие в этом испытании.
- По крайней мере один предшествующий режим химиотерапии по поводу метастатического рака молочной железы. Предшествующее лечение должно быть прекращено не менее чем за 2 недели до начала лечения.
- Допускается одновременная терапия бисфосфонатами.
- Кумадиновый антикоагулянт в стабильной дозе разрешен при условии, что антикоагулянтная терапия может безопасно поддерживаться на уровне международного нормализованного отношения (МНО) в пределах нормы для целей биопсии опухоли. Низкомолекулярный гепарин (НМГ является предпочтительным методом антикоагулянтной терапии.
- Протромбиновое время (ПВ)/Международное нормализованное отношение (МНО) и частичное тромбопластиновое время (ЧТВ) в пределах установленной нормы в течение двух недель до первоначальной биопсии.
- Поддающееся измерению заболевание, как это определено в рекомендациях RECIST, или поддающееся оценке заболевание. Костные метастазы должны быть оценены.
- Заболевание, поддающееся биопсии. Пациенты с легочными метастазами как единственной локализацией заболевания могут участвовать в этом испытании и не будут подвергаться биопсии.
- Для фазы I: пациенты со сверхэкспрессией рецептора 2 эпидермального фактора роста человека (HER2) должны были ранее лечиться трастузумабом. Пациенты с гиперэкспрессией HER2 не допускаются к участию в исследовании II фазы.
- Возраст от восемнадцати лет и старше.
- Статус эффективности Восточной кооперативной онкологической группы (ECOG) </= 2.
- Ожидаемая продолжительность жизни >/= 12 недель.
- Пациенты с периферической невропатией <1 степени подходят для участия в этом испытании.
- Адекватный резерв костного мозга: абсолютное число нейтрофилов (АНЧ) >/= 1000, тромбоциты >/= 100 000.
- Адекватная функция почек: креатинин сыворотки </= 1,5x верхней границы нормы (ВГН) ИЛИ расчетный клиренс креатинина ≥ 50 мл/мин.
- Уровни натрия, калия и хлорида в пределах установленной нормы.
- Адекватная функция печени: аспартатаминотрансфераза (АСТ) и аланинаминотрансфераза (АЛТ) </= 2,5 x ВГН, а общий билирубин </= 1,5 x верхняя граница нормы. У пациентов с дисфункцией печени из-за метастазов в печень допускается, чтобы АСТ и АЛТ были в </= 5 раз выше ВГН.
- Исходно: фракция выброса (ФВ) ≥ 50%, отсутствие признаков удлинения интервала QT, отсутствие врожденного синдрома удлиненного интервала QT в анамнезе и отсутствие применения препаратов, которые, как известно, повышают риск развития пируэтной тахикардии — пациенты могут иметь право на участие в исследовании, если препарат может быть изменен на другой агент с меньшим риском (например, замена циталопрама на альтернативный антидепрессант).
- Способен принимать пероральные препараты и поддерживать гидратацию.
- Способность дать письменное информированное согласие и готовность соблюдать требования протокола
- Женщины детородного возраста должны дать согласие на использование эффективного метода контроля над рождаемостью во время лечения и в течение шести месяцев после получения последней дозы исследуемого препарата.
Конкретные критерии включения для фазы II
• Пациенты, включенные в фазу II этого исследования, должны иметь ER, рецепторы прогестерона (PR) и HER2-отрицательное заболевание, определяемое как окрашивание менее 10% для ER и PR, и HER2, не амплифицированный с помощью флуоресцентной гибридизации in situ (FISH), 0- 1% по данным иммуногистохимии (ИГХ) или 2+ по данным ИГХ и отсутствие признаков амплификации по данным FISH.
Критерий исключения:
- Лечение другой химиотерапией или гормональной терапией в течение последних 2 недель.
- Лечение трастузумабом, бевацизумабом или другой таргетной терапией в течение последних 2 недель.
- Параллельное лечение лучевой терапией.
- Продолжающееся лечение любой другой исследуемой терапией.
- Предварительное лечение эрибулином
- Тяжелое сопутствующее заболевание, включая застойную сердечную недостаточность, серьезное заболевание сердца и неконтролируемую гипертензию, которые, вероятно, помешают пациенту соблюдать протокол исследования.
- Неадекватная функция костного мозга, почек или печени, как определено выше, или активная коагулопатия, препятствующая биопсии ткани.
- Беременные или кормящие женщины и женщины детородного возраста, не использующие эффективный метод контроля рождаемости. Женщины детородного возраста должны пройти сывороточный тест на беременность в течение семи дней после начала приема исследуемого препарата.
Учебный план
Как устроено исследование?
Детали дизайна
- Основная цель: УХОД
- Распределение: НЕСЛУЧАЙНО
- Интервенционная модель: ПОСЛЕДОВАТЕЛЬНЫЙ
- Маскировка: НИКТО
Оружие и интервенции
Группа участников / Армия |
Вмешательство/лечение |
|---|---|
|
ЭКСПЕРИМЕНТАЛЬНАЯ: Фаза Ib: 600 мг/день PLX3397 в сочетании с эрибулином
Лечение проводится циклами по 21 день. Для каждого цикла лечение включает:
|
Форма выпуска: капсулы по 100 или 200 мг. Дозировка: 400–1000 мг перорально.
Лекарственная форма: 1 мг на 2 мл (0,5 мг на мл); Раствор (прозрачный, бесцветный, стерильный, упакован в стеклянный флакон) Дозировка: 1,4 мг/м2, 2-5 мин в/в, 1-й день, 8 раз в 21 день.
Другие имена:
|
|
ЭКСПЕРИМЕНТАЛЬНАЯ: Фаза Ib: 800 мг/день PLX3397 в сочетании с эрибулином
Лечение проводится циклами по 21 день. Для каждого цикла лечение включает:
|
Форма выпуска: капсулы по 100 или 200 мг. Дозировка: 400–1000 мг перорально.
Лекарственная форма: 1 мг на 2 мл (0,5 мг на мл); Раствор (прозрачный, бесцветный, стерильный, упакован в стеклянный флакон) Дозировка: 1,4 мг/м2, 2-5 мин в/в, 1-й день, 8 раз в 21 день.
Другие имена:
|
|
ЭКСПЕРИМЕНТАЛЬНАЯ: Фаза Ib: 1000 мг/день PLX3397 в сочетании с эрибулином
Лечение проводится циклами по 21 день. Для каждого цикла лечение включает:
|
Форма выпуска: капсулы по 100 или 200 мг. Дозировка: 400–1000 мг перорально.
Лекарственная форма: 1 мг на 2 мл (0,5 мг на мл); Раствор (прозрачный, бесцветный, стерильный, упакован в стеклянный флакон) Дозировка: 1,4 мг/м2, 2-5 мин в/в, 1-й день, 8 раз в 21 день.
Другие имена:
|
|
ЭКСПЕРИМЕНТАЛЬНАЯ: Фаза II: 800 мг/день PLX3397 Lead in + в сочетании с эрибулином
Лечение начинается с 7-дневной вводной фазы монотерапии PLX3397, за которой следуют 21-дневные циклы PLX3397 в комбинации с эрибулином. Вводный этап лечения:
Лечение, проводимое в каждом 21-дневном цикле:
|
Форма выпуска: капсулы по 100 или 200 мг. Дозировка: 400–1000 мг перорально.
Лекарственная форма: 1 мг на 2 мл (0,5 мг на мл); Раствор (прозрачный, бесцветный, стерильный, упакован в стеклянный флакон) Дозировка: 1,4 мг/м2, 2-5 мин в/в, 1-й день, 8 раз в 21 день.
Другие имена:
|
Что измеряет исследование?
Первичные показатели результатов
Мера результата |
Мера Описание |
Временное ограничение |
|---|---|---|
|
Максимально переносимая доза (MTD) PLX3397 в комбинации со стандартной дозой эрибулина у участников с метастатическим раком молочной железы (фаза 1b)
Временное ограничение: До 21 дня
|
MTD определяли с использованием стандартной схемы повышения дозы от 3 до 6 участников в когорте (схема 3+3) для участников, включенных в фазу 1b.
Начальный уровень дозы PLX3397 составлял 600 мг/день и повышался в последовательных когортах до дозы 1000 мг/день.
Участники в каждой когорте фазы Ib наблюдались на предмет токсичности, ограничивающей дозу (DLT) в течение первых 21 дня комбинированной терапии, и должны были получать по крайней мере 14 дней PLX3397 и 2 дозы эрибулина в течение первого цикла, чтобы считаться подходящими для оценки DLT. (если пропущенные дозы не были вызваны ДЛТ).
Токсичность считалась DLT, если она была связана с лечением и соответствовала конкретным требованиям к типу токсичности и тяжести, оцененным в соответствии с Общими терминологическими критериями нежелательных явлений (CTCAE) версии 4. MTD определяли как самый низкий уровень дозы, при котором 2 или более участники когорты испытали DLT.
Уровень дозы чуть ниже MTD был выбран для фазы 2.
|
До 21 дня
|
|
Количество участников, столкнувшихся с дозолимитирующей токсичностью (DLT) (Фаза Ib)
Временное ограничение: До 21 дня
|
DLT представляют собой определенные токсические эффекты, связанные с лечением, описанные в протоколе, которые были 3 или 4 степени тяжести в соответствии с CTCAE v4 и возникали в течение первых 21 дня комбинированной терапии у пациентов, включенных в фазу Ib (например, тромбоцитопения 3 степени со значительным кровотечением, степень тяжести 4). нейтропения, продолжающаяся более 5 дней, или любая негематологическая токсичность 3 степени или выше, кроме алопеции, если она явно не связана с лечением).
Токсичность 3 и 4 степени считается тяжелой и может быть опасной для жизни.
Участники должны были получать по крайней мере 14 дней PLX3397 и 2 дозы эрибулина в течение первого цикла, чтобы считаться подходящими для оценки DLT (если только пропущенные дозы не были вызваны DLT).
Задержка лечения более чем на 7 дней для PLX3397 или невозможность получить две дозы эрибулина в первом цикле из-за токсичности, не связанной с прогрессированием рака или другим заболеванием, считалась DLT.
|
До 21 дня
|
|
Процент от общего числа участников фазы II с предварительно пролеченным химиотерапией трижды негативным метастатическим раком молочной железы, у которых нет прогрессирования через 3 месяца
Временное ограничение: До 3 месяцев
|
Выживаемость без прогрессирования (ВБП) через 3 месяца определяется как доля участников в объединенных когортах фазы II, которые живы и не имеют прогрессирования через 90 дней после 1-го дня исследования после первого введения PLX3397 с эрибулином.
Продолжительность ВБП определяется как время от 1-го дня исследования до начала прогрессирования заболевания или смерти по любой причине в зависимости от того, что произойдет раньше.
Эти анализы предназначены для включения только объективных событий прогрессирования в соответствии с критериями оценки ответа при солидных опухолях (RECIST) версии 1.1.
ВБП будет оцениваться как простой процент на основе результатов оценки опухоли через 3 месяца.
Участники, для которых эта оценка не проводится, будут включены в список неудачников, даже если известно, что они живы в этот момент времени.
Доверительные интервалы будут предоставлены.
|
До 3 месяцев
|
Вторичные показатели результатов
Мера результата |
Мера Описание |
Временное ограничение |
|---|---|---|
|
Частота объективных ответов (ЧОО) (Фаза II)
Временное ограничение: От исходного уровня до завершения исследования, в среднем 24 месяца.
|
Частота объективного ответа (ЧОО) определяется как доля пациентов, у которых наилучший общий ответ на момент окончания сбора данных соответствует подтвержденному полному ответу (ПО) или подтвержденному частичному ответу (ЧО) согласно критериям оценки ответа при солидных опухолях ( RECIST) v 1.1 критерии.
Для анализа ORR использовалась популяция по протоколу.
Пациенты, у которых не было никаких оценок опухоли после исходного уровня, считались не ответившими на лечение.
|
От исходного уровня до завершения исследования, в среднем 24 месяца.
|
|
Средняя продолжительность ответа (фаза II)
Временное ограничение: От даты первого подтвержденного ответа на заболевание до подтвержденного прогрессирования заболевания или смерти по любой причине в среднем 2 месяца.
|
Продолжительность ответа определяется как время от первой документации объективного ответа, который впоследствии подтверждается, до прогрессирования заболевания (ПЗ) по критериям или смерти по любой причине.
Респонденты, у которых не было задокументировано прогрессирования или смерти на момент прекращения сбора данных, будут подвергаться цензуре справа при последней доступной адекватной оценке опухоли.
Средняя продолжительность ответа и связанный с ней доверительный интервал будут оцениваться с использованием метода Каплана-Мейера.
|
От даты первого подтвержденного ответа на заболевание до подтвержденного прогрессирования заболевания или смерти по любой причине в среднем 2 месяца.
|
|
Среднее время до прогрессирования заболевания (фаза II)
Временное ограничение: От 1-го дня до даты прогрессирования заболевания в среднем 4 мес.
|
Время до прогрессирования будет оцениваться с использованием метода Каплана-Мейера.
Эффективность ответа, прогрессирование заболевания и рецидивы, классифицированные на основе критериев RECIST v1.1, будут использоваться для определения прогрессирования.
Время до прогрессирования будет рассчитываться от первого введения PLX3397 с эрибулином.
Участники, у которых не наблюдается прогрессирования заболевания, будут подвергнуты цензуре на дату последней оценки исследуемого заболевания или на момент начала новой терапии, в зависимости от того, что наступит раньше.
Пациенты, у которых отсутствует какая-либо оценка ответа после рандомизации, будут подвергнуты цензуре в 1-й день.
|
От 1-го дня до даты прогрессирования заболевания в среднем 4 мес.
|
Соавторы и исследователи
Спонсор
Даты записи исследования
Изучение основных дат
Начало исследования (ДЕЙСТВИТЕЛЬНЫЙ)
Первичное завершение (ДЕЙСТВИТЕЛЬНЫЙ)
Завершение исследования (ДЕЙСТВИТЕЛЬНЫЙ)
Даты регистрации исследования
Первый отправленный
Впервые представлено, что соответствует критериям контроля качества
Первый опубликованный (ОЦЕНИВАТЬ)
Обновления учебных записей
Последнее опубликованное обновление (ДЕЙСТВИТЕЛЬНЫЙ)
Последнее отправленное обновление, отвечающее критериям контроля качества
Последняя проверка
Дополнительная информация
Термины, связанные с этим исследованием
Ключевые слова
Дополнительные соответствующие термины MeSH
Другие идентификационные номера исследования
- 12751
- NCI-2015-01321 (РЕГИСТРАЦИЯ: NCI Clinical Trials Reporting Program)
Планирование данных отдельных участников (IPD)
Планируете делиться данными об отдельных участниках (IPD)?
Информация о лекарствах и устройствах, исследовательские документы
Изучает лекарственный продукт, регулируемый FDA США.
Изучает продукт устройства, регулируемый Управлением по санитарному надзору за качеством пищевых продуктов и медикаментов США.
Эта информация была получена непосредственно с веб-сайта clinicaltrials.gov без каких-либо изменений. Если у вас есть запросы на изменение, удаление или обновление сведений об исследовании, обращайтесь по адресу register@clinicaltrials.gov. Как только изменение будет реализовано на clinicaltrials.gov, оно будет автоматически обновлено и на нашем веб-сайте. .