Studio di fase Ib/II su PLX 3397 ed eribulina in pazienti con carcinoma mammario metastatico
Miglioramento dell'efficacia della chemioterapia nel carcinoma mammario triplo negativo/basale-simile prendendo di mira i macrofagi: uno studio multicentrico di fase Ib/II su PLX 3397 ed eribulina in pazienti con carcinoma mammario metastatico
Panoramica dello studio
Stato
Condizioni
Intervento / Trattamento
Descrizione dettagliata
Si tratta di uno studio di fase Ib/II, non randomizzato, in aperto, che valuta la sicurezza e l'efficacia di eribulina in combinazione con PLX3397, un nuovo inibitore del CSF1, in pazienti con carcinoma mammario metastatico. La parte di fase II di questo studio sarà limitata ai pazienti con malattia tripla negativa.
La parte di fase I di questo studio è un aumento della dose di PLX3397 per determinare la dose massima tollerata (MTD) di PLX3397 quando somministrato in combinazione con una dose standard di eribulina. I pazienti saranno arruolati in coorti di tre, utilizzando i livelli di dose e il piano delineati nella sezione statistica, con 6 pazienti arruolati all'MTD. Tutti i pazienti con tumore accessibile dovranno sottoporsi a una biopsia del tumore all'inizio dello studio prima di iniziare la terapia. La farmacocinetica di PLX3397 ed eribulina e i livelli ematici di CSF1 saranno ottenuti come descritto nella sezione 14. Per consentire un rapido accesso alla fase Ib e un inizio anticipato alla sperimentazione di fase II, i pazienti saranno arruolati nella fase I con malattia sia positiva che negativa per i recettori ormonali, e in qualsiasi linea di terapia assumendo che i criteri di ammissibilità siano altrimenti soddisfatti.
La tossicità dose-limitante (DLT) sarà definita come qualsiasi tossicità correlata al trattamento che soddisfi i criteri di seguito e che si verifichi entro i primi 21 giorni di terapia di associazione. I pazienti devono ricevere almeno 14 giorni di PLX3397 e 2 dosi di eribulina durante il primo ciclo per essere considerati valutabili per la DLT (a meno che le dosi dimenticate non siano dovute a una DLT).
I pazienti in ciascuna coorte saranno seguiti per almeno 3 settimane (un ciclo completo) prima di iniziare l'accreditamento al livello di dose successivo. Se un paziente in qualsiasi coorte sviluppa un DLT, verranno arruolati altri 3 pazienti a quel livello. Se non si verificano ulteriori tossicità nei sei pazienti, allora questa particolare dose verrebbe utilizzata per lo studio di fase II e la successiva dose più alta sarebbe considerata la MTD. Un minimo di 12 e un massimo di 24 pazienti saranno arruolati nello studio di fase I. Lo studio di fase II non si aprirà fino a quando l'ultimo paziente dello studio di fase I non sarà stato seguito per almeno 3 settimane.
La parte di fase II di questo studio valuterà la sopravvivenza libera da progressione (PFS) in pazienti con carcinoma mammario triplo negativo (TNBC) trattate con PLX3397 ed eribulina, utilizzando la dose di PLX3397 determinata nello studio di fase Ib in un disegno a due fasi. Si prega di consultare la sezione statistica per i dettagli riguardanti l'iscrizione e il disegno statistico. Il trattamento è preceduto da una fase iniziale da 5 a 7 giorni, in cui i pazienti assumeranno PLX3397 da solo ogni giorno. I pazienti con tumore accessibile verranno sottoposti a una biopsia del nucleo del tumore prima dell'inizio del trattamento con PLX3397, quindi verrà eseguita un'aspirazione con ago sottile o una biopsia del nucleo il giorno o il giorno prima dell'inizio dell'eribulina (dal giorno -1 al giorno 0) .
Tipo di studio
Iscrizione (Effettivo)
Fase
- Fase 2
- Fase 1
Contatti e Sedi
Luoghi di studio
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California
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San Francisco, California, Stati Uniti, 94143
- University of California, San Francisco
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North Carolina
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Durham, North Carolina, Stati Uniti, 27710
- Duke University Cancer Center
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Tennessee
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Nashville, Tennessee, Stati Uniti, 37232
- Vanderbilt-Ingram Cancer Center
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Criteri di partecipazione
Criteri di ammissibilità
Età idonea allo studio
Accetta volontari sani
Sessi ammissibili allo studio
Descrizione
Criterio di inclusione:
- Diagnosi patologicamente confermata di carcinoma mammario con malattia progressiva documentata.
- I pazienti con metastasi cerebrali stabili sono idonei per questo studio.
- Almeno un precedente regime chemioterapico per carcinoma mammario metastatico. Il trattamento precedente deve essere interrotto almeno 2 settimane prima dell'inizio del trattamento.
- È consentita la terapia concomitante con bifosfonati.
- È consentita l'anticoagulazione con dose stabile di cumadina, a condizione che l'anticoagulazione possa essere mantenuta in modo sicuro a un rapporto internazionale normalizzato (INR) entro il range normale ai fini della biopsia tumorale. Eparina a basso peso molecolare (LMWH è il metodo preferito di anticoagulazione.
- Tempo di protrombina (PT)/International Normalized Ratio (INR) e tempo di tromboplastina parziale (PTT) entro i limiti normali istituzionali entro due settimane prima della biopsia iniziale.
- Malattia misurabile, come definita dalle linee guida RECIST o malattia valutabile. Le metastasi ossee devono essere valutabili.
- Malattia suscettibile di biopsia centrale. I pazienti con metastasi polmonari come unico sito di malattia possono iscriversi a questo studio e non saranno sottoposti a biopsia.
- Per la fase I: i pazienti con malattia con sovraespressione del recettore 2 del fattore di crescita epidermico umano (HER2) devono essere stati precedentemente trattati con trastuzumab. I pazienti con malattia con sovraespressione di HER2 non sono eleggibili per lo studio di fase II.
- Età diciotto anni o più.
- Performance status dell'Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) </= 2.
- Aspettativa di vita >/= 12 settimane.
- I pazienti con neuropatia periferica < grado 1 sono eleggibili per questo studio.
- Adeguata riserva di midollo osseo: conta assoluta dei neutrofili (ANC) >/= 1000, piastrine >/= 100.000.
- Funzionalità renale adeguata: creatinina sierica </= 1,5 volte il limite superiore della norma (ULN) O clearance della creatinina calcolata ≥ 50 ml/min.
- Livelli di sodio, potassio e cloruro entro i limiti normali istituzionali.
- Funzionalità epatica adeguata: aspartato aminotransferasi (AST) e alanina aminotransferasi (ALT) </= 2,5 x ULN e bilirubina totale </= 1,5 volte il limite superiore della norma. Nei pazienti con disfunzione epatica dovuta a metastasi epatiche, AST e ALT possono essere </= 5 volte l'ULN.
- Al basale: frazione di eiezione (EF) ≥ 50%, nessuna evidenza di prolungamento dell'intervallo QT, nessuna storia di sindrome congenita del QT lungo e nessun uso di farmaci noti per aumentare il rischio di torsioni di punto - i pazienti possono essere eleggibili per lo studio se il farmaco può essere cambiato con un altro agente con meno rischi (come il passaggio dal citalopram a un antidepressivo alternativo).
- In grado di assumere farmaci per via orale e mantenere l'idratazione.
- Capacità di fornire il consenso informato scritto e disponibilità a rispettare i requisiti del protocollo
- Le donne in età fertile devono accettare di utilizzare un metodo efficace di controllo delle nascite durante il trattamento e per sei mesi dopo aver ricevuto l'ultima dose del farmaco oggetto dello studio
Criteri di inclusione specifici per la Fase II
• I pazienti che si arruolano nella parte di fase II di questo studio devono avere ER, recettori del progesterone (PR) e malattia HER2 negativa definita come colorazione inferiore al 10% per ER e PR e HER2 non amplificato dall'ibridazione in situ fluorescente (FISH), 0- 1% mediante immunoistochimica (IHC) o 2+ mediante IHC e nessuna evidenza di amplificazione mediante FISH.
Criteri di esclusione:
- Trattamento con un'altra chemioterapia o terapia ormonale nelle ultime 2 settimane.
- Trattamento con trastuzumab, bevacizumab o altre terapie mirate nelle ultime 2 settimane.
- Trattamento concomitante con radioterapia.
- Trattamento in corso con qualsiasi altra terapia sperimentale.
- Precedente trattamento con eribulina
- - Malattie gravi e concomitanti tra cui insufficienza cardiaca congestizia, malattie cardiache significative e ipertensione incontrollata, che probabilmente impedirebbero al paziente di essere in grado di rispettare il protocollo di studio.
- Midollo osseo inadeguato, funzione renale o epatica come definito sopra, o una coagulopatia attiva che preclude la biopsia tissutale.
- Donne in gravidanza o in allattamento e donne in età fertile che non utilizzano un metodo efficace di controllo delle nascite. Le donne in età fertile devono sottoporsi a un test di gravidanza su siero entro sette giorni dall'inizio del farmaco in studio.
Piano di studio
Come è strutturato lo studio?
Dettagli di progettazione
- Scopo principale: TRATTAMENTO
- Assegnazione: NON_RANDOMIZZATO
- Modello interventistico: SEQUENZIALE
- Mascheramento: NESSUNO
Armi e interventi
Gruppo di partecipanti / Arm |
Intervento / Trattamento |
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SPERIMENTALE: Fase Ib: 600 mg/giorno PLX3397 in combinazione con eribulina
I trattamenti vengono somministrati in cicli di 21 giorni. Per ogni ciclo, il trattamento include:
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Forma di dosaggio: capsule da 100 mg o 200 mg, dosaggio: 400 - 1000 mg, somministrazione orale
Forma di dosaggio: 1 mg per 2 ml (0,5 mg per ml); Soluzione (chiara, incolore, sterile, confezionata in flaconcino di vetro) Dosaggio: 1,4 mg/m2, 2-5 min EV, Giorno 1, 8 q21 giorni
Altri nomi:
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SPERIMENTALE: Fase Ib: 800 mg/giorno PLX3397 in combinazione con eribulina
I trattamenti vengono somministrati in cicli di 21 giorni. Per ogni ciclo, il trattamento include:
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Forma di dosaggio: capsule da 100 mg o 200 mg, dosaggio: 400 - 1000 mg, somministrazione orale
Forma di dosaggio: 1 mg per 2 ml (0,5 mg per ml); Soluzione (chiara, incolore, sterile, confezionata in flaconcino di vetro) Dosaggio: 1,4 mg/m2, 2-5 min EV, Giorno 1, 8 q21 giorni
Altri nomi:
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SPERIMENTALE: Fase Ib: 1000 mg/giorno PLX3397 in combinazione con eribulina
I trattamenti vengono somministrati in cicli di 21 giorni. Per ogni ciclo, il trattamento include:
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Forma di dosaggio: capsule da 100 mg o 200 mg, dosaggio: 400 - 1000 mg, somministrazione orale
Forma di dosaggio: 1 mg per 2 ml (0,5 mg per ml); Soluzione (chiara, incolore, sterile, confezionata in flaconcino di vetro) Dosaggio: 1,4 mg/m2, 2-5 min EV, Giorno 1, 8 q21 giorni
Altri nomi:
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SPERIMENTALE: Fase II: 800 mg/giorno PLX3397 Piombo + Combinato con eribulina
Il trattamento inizia con una fase iniziale di 7 giorni di PLX3397 da solo, seguita da cicli di 21 giorni di PLX3397 in combinazione con eribulina. Trattamento della fase iniziale:
Trattamento somministrato in ciascun ciclo di 21 giorni:
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Forma di dosaggio: capsule da 100 mg o 200 mg, dosaggio: 400 - 1000 mg, somministrazione orale
Forma di dosaggio: 1 mg per 2 ml (0,5 mg per ml); Soluzione (chiara, incolore, sterile, confezionata in flaconcino di vetro) Dosaggio: 1,4 mg/m2, 2-5 min EV, Giorno 1, 8 q21 giorni
Altri nomi:
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Cosa sta misurando lo studio?
Misure di risultato primarie
Misura del risultato |
Misura Descrizione |
Lasso di tempo |
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Dose massima tollerata (MTD) di PLX3397 somministrata in combinazione con una dose standard di eribulina in partecipanti con carcinoma mammario metastatico (fase 1b)
Lasso di tempo: Fino al giorno 21
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L'MTD è stato determinato utilizzando uno schema standard di aumento della dose con da 3 a 6 partecipanti per coorte (disegno 3+3) per i partecipanti arruolati nella Fase 1b.
Il livello di dose iniziale di PLX3397 era di 600 mg/giorno ed è stato aumentato in coorti successive fino a una dose di 1000 mg/giorno.
I partecipanti a ciascuna coorte di fase Ib sono stati seguiti per tossicità limitanti la dose (DLT) entro i primi 21 giorni di terapia di combinazione e hanno dovuto ricevere almeno 14 giorni di PLX3397 e 2 dosi di eribulina durante il primo ciclo per essere considerati valutabili per DLT (a meno che le dosi dimenticate non fossero dovute a un DLT).
Una tossicità era considerata una DLT se era correlata al trattamento e soddisfaceva i requisiti specifici per il tipo di tossicità e la gravità valutati secondo i Common Terminology Criteria for Adverse Events (CTCAE) versione 4. L'MTD era definito come il livello di dose più basso al quale 2 o più i partecipanti in una coorte hanno sperimentato un DLT.
Il livello di dose appena al di sotto della MTD è stato selezionato per la Fase 2.
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Fino al giorno 21
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Numero di partecipanti che hanno sperimentato tossicità limitanti la dose (DLT) (fase Ib)
Lasso di tempo: Fino al giorno 21
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I DLT sono tossicità selezionate correlate al trattamento descritte nel protocollo di gravità di grado 3 o 4 secondo CTCAE v4, che si verificano entro i primi 21 giorni di terapia di associazione per i pazienti arruolati nella fase Ib (ad esempio, trombocitopenia di grado 3 con sanguinamento significativo, trombocitopenia di grado 4 con sanguinamento significativo, neutropenia di durata superiore a 5 giorni o qualsiasi tossicità non ematologica di grado 3 o superiore diversa dall'alopecia, a meno che non sia chiaramente correlata al trattamento).
Le tossicità di grado 3 e 4 sono considerate gravi e possono essere pericolose per la vita.
I partecipanti dovevano ricevere almeno 14 giorni di PLX3397 e 2 dosi di eribulina durante il primo ciclo per essere considerati valutabili per la DLT (a meno che le dosi dimenticate non fossero dovute a una DLT).
Un ritardo del trattamento superiore a 7 giorni per PLX3397 o l'impossibilità di ottenere due dosi di eribulina nel primo ciclo a causa di tossicità non correlata al peggioramento del cancro o ad altre malattie è stata considerata una DLT.
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Fino al giorno 21
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Percentuale di partecipanti totali di fase II con carcinoma mammario metastatico triplo negativo pre-trattato con chemioterapia che sono liberi da progressione a 3 mesi
Lasso di tempo: Fino a 3 mesi
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La sopravvivenza libera da progressione (PFS) a 3 mesi è definita come la percentuale di partecipanti nelle coorti combinate di Fase II che sono vivi e liberi da progressione 90 giorni dopo il Giorno 1 dello studio, dalla prima somministrazione di PLX3397 con eribulina.
La durata della PFS è definita come il tempo dal giorno 1 dello studio al precedente della progressione della malattia o del decesso dovuto a qualsiasi causa.
Queste analisi sono progettate per includere solo eventi di progressione oggettiva secondo i criteri RECIST (Response Evaluation Criteria in Solid Tumors) v1.1.
La PFS sarà stimata come una semplice percentuale basata sui risultati della valutazione del tumore a 3 mesi.
I partecipanti per i quali questa valutazione non viene eseguita verranno inclusi come falliti, anche se noti per essere vivi in questo momento.
Verranno forniti intervalli di confidenza.
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Fino a 3 mesi
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Misure di risultato secondarie
Misura del risultato |
Misura Descrizione |
Lasso di tempo |
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Tasso di risposta obiettiva (ORR) (fase II)
Lasso di tempo: Dal basale fino al completamento dello studio, una media di 24 mesi
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Il tasso di risposta obiettiva (ORR) è definito come la percentuale di pazienti per i quali la migliore risposta globale al momento del cutoff dei dati è una risposta completa confermata (CR) o una risposta parziale confermata (PR) valutata in base ai criteri di valutazione della risposta nei tumori solidi ( RECIST) v 1.1.
L'analisi dell'ORR ha utilizzato la popolazione Per Protocol.
I pazienti che non avevano alcuna valutazione post-basale del tumore sono stati contati come non-responder.
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Dal basale fino al completamento dello studio, una media di 24 mesi
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Durata mediana della risposta (fase II)
Lasso di tempo: Dalla data della prima risposta confermata della malattia alla progressione confermata della malattia o al decesso dovuto a qualsiasi causa, una media di 2 mesi
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La durata della risposta è definita come il tempo dalla prima documentazione di risposta obiettiva che è successivamente confermata a malattia progressiva (PD) dai criteri o morte dovuta a qualsiasi causa.
I responder per i quali non è stata documentata la progressione o la morte al momento del taglio dei dati verranno censurati correttamente all'ultima valutazione adeguata del tumore disponibile.
La durata mediana della risposta e il relativo intervallo di confidenza saranno stimati utilizzando il metodo Kaplan-Meier.
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Dalla data della prima risposta confermata della malattia alla progressione confermata della malattia o al decesso dovuto a qualsiasi causa, una media di 2 mesi
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Tempo mediano alla progressione della malattia (fase II)
Lasso di tempo: Dal giorno 1 alla data della progressione della malattia, una media di 4 mesi
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Il tempo di progressione sarà stimato utilizzando il metodo Kaplan-Meier.
Le risposte di efficacia, la progressione della malattia e la recidiva classificate in base ai criteri RECIST v1.1 saranno utilizzate per determinare la progressione.
Il tempo alla progressione sarà calcolato dalla prima somministrazione di PLX3397 con eribulina.
I partecipanti che non presentano progressione della malattia verranno censurati alla data dell'ultima valutazione per la malattia in studio o al momento dell'inizio della nuova terapia, se precedente.
I pazienti privi di qualsiasi valutazione della risposta dopo la randomizzazione saranno censurati al Giorno 1
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Dal giorno 1 alla data della progressione della malattia, una media di 4 mesi
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Collaboratori e investigatori
Sponsor
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Studia le date principali
Inizio studio (EFFETTIVO)
Completamento primario (EFFETTIVO)
Completamento dello studio (EFFETTIVO)
Date di iscrizione allo studio
Primo inviato
Primo inviato che soddisfa i criteri di controllo qualità
Primo Inserito (STIMA)
Aggiornamenti dei record di studio
Ultimo aggiornamento pubblicato (EFFETTIVO)
Ultimo aggiornamento inviato che soddisfa i criteri QC
Ultimo verificato
Maggiori informazioni
Termini relativi a questo studio
Parole chiave
Termini MeSH pertinenti aggiuntivi
Altri numeri di identificazione dello studio
- 12751
- NCI-2015-01321 (REGISTRO: NCI Clinical Trials Reporting Program)
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