Studie fáze Ib/II PLX 3397 a eribulinu u pacientek s metastatickým karcinomem prsu
Zvýšení účinnosti chemoterapie u trojnásobně negativního/bazálního karcinomu prsu cílením na makrofágy: Multicentrická studie fáze Ib/II PLX 3397 a eribulinu u pacientek s metastatickým karcinomem prsu
Přehled studie
Postavení
Podmínky
Intervence / Léčba
Detailní popis
Toto je nerandomizovaná, otevřená studie fáze Ib/II hodnotící bezpečnost a účinnost eribulinu v kombinaci s PLX3397, novým inhibitorem CSF1, u pacientek s metastatickým karcinomem prsu. Část fáze II této studie bude omezena na pacienty s triple negativním onemocněním.
Část fáze I této studie je eskalace dávky PLX3397 za účelem stanovení maximální tolerované dávky (MTD) PLX3397, když je podáván v kombinaci se standardní dávkou eribulinu. Pacienti budou zařazeni do kohort po třech s použitím úrovní dávek a plánu nastíněných ve statistické části, přičemž 6 pacientů bude zařazeno na MTD. U všech pacientů s dostupným nádorem bude vyžadována biopsie nádoru na začátku studie před zahájením léčby. Farmakokinetika PLX3397 a eribulinu a hladiny CSF1 v krvi budou získány tak, jak je uvedeno v části 14. Aby se umožnil rychlý přechod do fáze Ib a dřívější zahájení studie fáze II, budou pacienti zařazeni do fáze I s pozitivním i negativním onemocněním hormonálních receptorů a v jakékoli linii terapie za předpokladu, že jsou jinak splněna kritéria vhodnosti.
Toxicita limitující dávku (DLT) bude definována jako jakákoli toxicita související s léčbou splňující níže uvedená kritéria a vyskytující se během prvních 21 dnů kombinované terapie. Pacienti musí během prvního cyklu dostávat alespoň 14 dní PLX3397 a 2 dávky eribulinu, aby byli považováni za hodnotitelné pro DLT (pokud vynechané dávky nejsou způsobeny DLT).
Pacienti v každé kohortě budou sledováni po dobu alespoň 3 týdnů (jeden úplný cyklus), než se zahájí přírůstek na další dávku. Pokud se u jednoho pacienta v jakékoli kohortě rozvine DLT, budou na této úrovni zařazeni další 3 pacienti. Pokud se u šesti pacientů nevyskytnou žádné další toxicity, pak by tato konkrétní dávka byla použita pro studii fáze II a další vyšší dávka by byla považována za MTD. Do studie fáze I bude zařazeno minimálně 12 a maximálně 24 pacientů. Studie fáze II se neotevře, dokud poslední pacient ve studii fáze I nebude sledován po dobu alespoň 3 týdnů.
Fáze II této studie bude hodnotit přežití bez progrese (PFS) u pacientek s trojnásobně negativním karcinomem prsu (TNBC) léčených PLX3397 a eribulinem, za použití dávky PLX3397 stanovené ve studii fáze Ib ve dvoustupňovém uspořádání. Podrobnosti týkající se zápisu a statistického návrhu naleznete ve statistické části. Léčbě předchází 5 až 7denní úvodní fáze, ve které budou pacienti denně užívat samotný PLX3397. Pacienti s přístupným nádorem podstoupí základní biopsii nádoru před zahájením léčby PLX3397 a poté bude provedena aspirace jemnou jehlou nebo jádrová biopsie v den nebo den před zahájením podávání eribulinu (den -1 až den 0). .
Typ studie
Zápis (Aktuální)
Fáze
- Fáze 2
- Fáze 1
Kontakty a umístění
Studijní místa
-
-
California
-
San Francisco, California, Spojené státy, 94143
- University of California, San Francisco
-
-
North Carolina
-
Durham, North Carolina, Spojené státy, 27710
- Duke University Cancer Center
-
-
Tennessee
-
Nashville, Tennessee, Spojené státy, 37232
- Vanderbilt-Ingram Cancer Center
-
-
Kritéria účasti
Kritéria způsobilosti
Věk způsobilý ke studiu
Přijímá zdravé dobrovolníky
Pohlaví způsobilá ke studiu
Popis
Kritéria pro zařazení:
- Patologicky potvrzená diagnóza karcinomu prsu s dokumentovaným progresivním onemocněním.
- Do této studie jsou vhodní pacienti se stabilními metastázami v mozku.
- Alespoň jeden předchozí režim chemoterapie pro metastatický karcinom prsu. Předchozí léčba musí být přerušena nejméně 2 týdny před zahájením léčby.
- Současná léčba bisfosfonáty je povolena.
- Stabilní dávka kumadinové antikoagulace je povolena za předpokladu, že antikoagulaci lze bezpečně udržovat na mezinárodním normalizovaném poměru (INR) v normálním rozmezí pro účely biopsie nádoru. Nízkomolekulární heparin (LMWH je preferovanou metodou antikoagulace.
- Protrombinový čas (PT)/International Normalized Ratio (INR) a parciální tromboplastinový čas (PTT) v rámci ústavních normálních limitů do dvou týdnů před úvodní biopsií.
- Měřitelné onemocnění, jak je definováno v pokynech RECIST nebo hodnotitelné onemocnění. Kostní metastázy musí být hodnotitelné.
- Onemocnění podléhající základní biopsii. Do této studie se mohou zapsat pacienti s plicními metastázami jako jediným místem onemocnění a nebudou podstupovat biopsii.
- Pro fázi I: pacienti s onemocněním nadměrně exprimujícím receptor 2 lidského epidermálního růstového faktoru (HER2) museli být dříve léčeni trastuzumabem. Pacienti s onemocněním nadměrně exprimujícím HER2 nejsou způsobilí pro studii fáze II.
- Věk osmnáct let nebo starší.
- Stav výkonnosti Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) </= 2.
- Předpokládaná délka života >/= 12 týdnů.
- Do této studie jsou vhodní pacienti s periferní neuropatií < 1. stupně.
- Přiměřená rezerva kostní dřeně: Absolutní počet neutrofilů (ANC) >/= 1000, krevní destičky >/= 100 000.
- Přiměřená funkce ledvin: sérový kreatinin ≥ 1,5x horní hranice normálu (ULN) NEBO vypočtená clearance kreatininu ≥ 50 ml/min.
- Hladiny sodíku, draslíku a chloridů v rámci ústavních normálních limitů.
- Přiměřená jaterní funkce: aspartátaminotransferáza (AST) a alaninaminotransferáza (ALT) ≥ 2,5 x ULN a celkový bilirubin ≥ 1,5 násobek horní hranice normy. U pacientů s jaterní dysfunkcí v důsledku jaterních metastáz je povoleno, aby AST a ALT byly ≥ 5krát vyšší než ULN.
- Na začátku: Ejekční frakce (EF) ≥ 50 %, žádné známky prodloužení QT intervalu, žádný vrozený syndrom dlouhého QT intervalu v anamnéze a žádné užívání léků, o kterých je známo, že zvyšují riziko Torsades de Point – pacienti mohou být způsobilí ke studii, pokud lék může být změněna na jinou látku s menším rizikem (jako je přechod z citalopramu na alternativní antidepresivum).
- Schopný užívat perorální léky a udržovat hydrataci.
- Schopnost dát písemný informovaný souhlas a ochotu splnit požadavky protokolu
- Ženy ve fertilním věku musí souhlasit s používáním účinné metody antikoncepce během léčby a šest měsíců po podání poslední dávky studovaného léku
Specifická kritéria pro zařazení do fáze II
• Pacienti zařazeni do fáze II části této studie musí mít ER, progesteronové receptory (PR) a HER2 negativní onemocnění definované jako méně než 10% barvení na ER a PR a HER2 neamplifikované fluorescenční in situ hybridizací (FISH), 0- 1 % pomocí imunohistochemie (IHC) nebo 2+ pomocí IHC a žádný důkaz amplifikace pomocí FISH.
Kritéria vyloučení:
- Léčba jinou chemoterapií nebo hormonální terapií během posledních 2 týdnů.
- Léčba trastuzumabem, bevacizumabem nebo jinými cílenými terapiemi během posledních 2 týdnů.
- Souběžná léčba radioterapií.
- Pokračující léčba jakoukoli jinou zkoumanou terapií.
- Předchozí léčba eribulinem
- Závažné souběžné onemocnění včetně městnavého srdečního selhání, významného srdečního onemocnění a nekontrolované hypertenze, které by pravděpodobně bránilo pacientovi, aby byl schopen dodržovat protokol studie.
- Neadekvátní funkce kostní dřeně, ledvin nebo jater, jak je definováno výše, nebo aktivní koagulopatie, která vylučuje biopsii tkáně.
- Těhotné nebo kojící ženy a ženy ve fertilním věku, které nepoužívají účinnou metodu antikoncepce. Ženy ve fertilním věku musí podstoupit sérový těhotenský test do sedmi dnů od zahájení léčby studovaným lékem.
Studijní plán
Jak je studie koncipována?
Detaily designu
- Primární účel: LÉČBA
- Přidělení: NON_RANDOMIZED
- Intervenční model: SEKVENČNÍ
- Maskování: ŽÁDNÝ
Zbraně a zásahy
Skupina účastníků / Arm |
Intervence / Léčba |
|---|---|
|
EXPERIMENTÁLNÍ: Fáze Ib: 600 mg/den PLX3397 v kombinaci s eribulinem
Ošetření se provádí ve 21denních cyklech. Pro každý cyklus léčba zahrnuje:
|
Dávková forma: 100 mg nebo 200 mg kapsle, Dávkování: 400 - 1000 mg, perorální podání
Dávková forma: 1 mg na 2 ml (0,5 mg na ml); Roztok (čirý, bezbarvý, sterilní, balený ve skleněné lahvičce) Dávkování: 1,4 mg/m2, 2-5 min IV, 1. den, 8 po 21 dnech
Ostatní jména:
|
|
EXPERIMENTÁLNÍ: Fáze Ib: 800 mg/den PLX3397 v kombinaci s eribulinem
Ošetření se provádí ve 21denních cyklech. Pro každý cyklus léčba zahrnuje:
|
Dávková forma: 100 mg nebo 200 mg kapsle, Dávkování: 400 - 1000 mg, perorální podání
Dávková forma: 1 mg na 2 ml (0,5 mg na ml); Roztok (čirý, bezbarvý, sterilní, balený ve skleněné lahvičce) Dávkování: 1,4 mg/m2, 2-5 min IV, 1. den, 8 po 21 dnech
Ostatní jména:
|
|
EXPERIMENTÁLNÍ: Fáze Ib: 1000 mg/den PLX3397 v kombinaci s eribulinem
Ošetření se provádí ve 21denních cyklech. Pro každý cyklus léčba zahrnuje:
|
Dávková forma: 100 mg nebo 200 mg kapsle, Dávkování: 400 - 1000 mg, perorální podání
Dávková forma: 1 mg na 2 ml (0,5 mg na ml); Roztok (čirý, bezbarvý, sterilní, balený ve skleněné lahvičce) Dávkování: 1,4 mg/m2, 2-5 min IV, 1. den, 8 po 21 dnech
Ostatní jména:
|
|
EXPERIMENTÁLNÍ: Fáze II: 800 mg/den PLX3397 Olovo + v kombinaci s eribulinem
Léčba začíná 7denní zaváděcí fází samotného PLX3397, po které následují 21denní cykly PLX3397 v kombinaci s eribulinem. Léčba úvodní fáze:
Léčba podávaná v každém 21denním cyklu:
|
Dávková forma: 100 mg nebo 200 mg kapsle, Dávkování: 400 - 1000 mg, perorální podání
Dávková forma: 1 mg na 2 ml (0,5 mg na ml); Roztok (čirý, bezbarvý, sterilní, balený ve skleněné lahvičce) Dávkování: 1,4 mg/m2, 2-5 min IV, 1. den, 8 po 21 dnech
Ostatní jména:
|
Co je měření studie?
Primární výstupní opatření
Měření výsledku |
Popis opatření |
Časové okno |
|---|---|---|
|
Maximální tolerovaná dávka (MTD) PLX3397 podávaná v kombinaci se standardní dávkou eribulinu u účastníků s metastatickým karcinomem prsu (fáze 1b)
Časové okno: Až do dne 21
|
MTD byla stanovena pomocí standardního schématu eskalace dávky se 3 až 6 účastníky na kohortu (design 3+3) pro účastníky zařazené do fáze 1b.
Počáteční dávka PLX3397 byla 600 mg/den a byla zvýšena v po sobě jdoucích kohortách až na dávku 1000 mg/den.
Účastníci každé kohorty fáze Ib byli sledováni na toxicitu omezující dávku (DLT) během prvních 21 dnů kombinované terapie a museli během prvního cyklu dostávat alespoň 14 dní PLX3397 a 2 dávky eribulinu, aby byli považováni za hodnotitelné pro DLT. (pokud vynechané dávky nebyly způsobeny DLT).
Toxicita byla považována za DLT, pokud souvisela s léčbou a splňovala specifické požadavky na typ toxicity a závažnost hodnocenou podle Common Terminology Criteria for Adverse Events (CTCAE) verze 4. MTD byla definována jako nejnižší úroveň dávky, při které 2 nebo více účastníci v kohortě zažili DLT.
Pro fázi 2 byla zvolena úroveň dávky těsně pod MTD.
|
Až do dne 21
|
|
Počet účastníků, kteří zažili toxicitu omezující dávku (DLT) (fáze Ib)
Časové okno: Až do dne 21
|
DLT jsou vybrané toxicity související s léčbou popsané v protokolu, které byly stupně 3 nebo 4 závažnosti podle CTCAE v4, vyskytující se během prvních 21 dnů kombinované terapie u pacientů zařazených do fáze Ib (například trombocytopenie stupně 3 s významným krvácením, stupeň 4 neutropenie trvající déle než 5 dnů nebo jakákoli nehematologická toxicita stupně 3 nebo vyšší jiná než alopecie, pokud to zjevně nesouvisí s léčbou).
Toxicita 3. a 4. stupně je považována za závažnou a může být život ohrožující.
Účastníci museli během prvního cyklu dostávat alespoň 14 dní PLX3397 a 2 dávky eribulinu, aby byli považováni za hodnotitelné pro DLT (pokud vynechané dávky nebyly způsobeny DLT).
Za DLT bylo považováno zpoždění léčby delší než 7 dní pro PLX3397 nebo neschopnost dostat dvě dávky eribulinu v prvním cyklu kvůli toxicitě, která nesouvisela se zhoršením rakoviny nebo jiným onemocněním.
|
Až do dne 21
|
|
Procento z celkového počtu účastníků fáze II s předléčenou chemoterapií s trojitým negativním metastatickým karcinomem prsu, kteří jsou bez progrese po 3 měsících
Časové okno: Až 3 měsíce
|
Přežití bez progrese (PFS) po 3 měsících je definováno jako podíl účastníků v kombinovaných kohortách fáze II, kteří jsou naživu a bez progrese 90 dnů po dni studie 1, od prvního podání PLX3397 s eribulinem.
Trvání PFS je definováno jako doba od 1. dne studie do progrese onemocnění nebo úmrtí z jakékoli příčiny, podle toho, co nastane dříve.
Tyto analýzy jsou navrženy tak, aby zahrnovaly pouze objektivní události progrese podle kritérií pro hodnocení odezvy u solidních nádorů (RECIST) v1.1.
PFS se odhadne jako jednoduché procento na základě výsledků tříměsíčního hodnocení nádoru.
Účastníci, u kterých se toto hodnocení neprovádí, budou zahrnuti jako neúspěšní, i když je známo, že jsou v tomto okamžiku naživu.
Budou poskytnuty intervaly spolehlivosti.
|
Až 3 měsíce
|
Sekundární výstupní opatření
Měření výsledku |
Popis opatření |
Časové okno |
|---|---|---|
|
Míra objektivní odezvy (ORR) (fáze II)
Časové okno: Od výchozího stavu do ukončení studie, v průměru 24 měsíců
|
Míra objektivní odpovědi (ORR) je definována jako podíl pacientů, u kterých je nejlepší celkovou odpovědí v době přerušení dat potvrzená kompletní odpověď (CR) nebo potvrzená částečná odpověď (PR), jak bylo hodnoceno podle kritérií pro hodnocení odpovědi u solidních nádorů ( RECIST) v 1.1 kritéria.
Analýza ORR použila populaci podle protokolu.
Pacienti, kteří neměli po základním vyšetření nádoru, byli počítáni jako nereagující.
|
Od výchozího stavu do ukončení studie, v průměru 24 měsíců
|
|
Střední doba trvání odpovědi (fáze II)
Časové okno: Od data první potvrzené reakce onemocnění do potvrzené progrese onemocnění nebo úmrtí z jakékoli příčiny, v průměru 2 měsíce
|
Doba trvání odpovědi je definována jako doba od první dokumentace objektivní odpovědi, která je následně podle kritérií potvrzena progresivní chorobou (PD) nebo úmrtím z jakékoli příčiny.
Respondenti, u kterých nebylo zdokumentováno, že progredovali nebo zemřeli v době přerušení dat, budou přímo cenzurováni při posledním dostupném adekvátním hodnocení nádoru.
Medián trvání odezvy a související interval spolehlivosti budou odhadnuty pomocí Kaplan-Meierovy metody.
|
Od data první potvrzené reakce onemocnění do potvrzené progrese onemocnění nebo úmrtí z jakékoli příčiny, v průměru 2 měsíce
|
|
Střední doba do progrese onemocnění (fáze II)
Časové okno: Od 1. dne do data progrese onemocnění, v průměru 4 měsíce
|
Čas do progrese bude odhadnut pomocí Kaplan-Meierovy metody.
Ke stanovení progrese se použijí odpovědi na účinnost, progrese onemocnění a relaps klasifikovaný na základě kritérií RECIST v1.1.
Doba do progrese se vypočítá od prvního podání PLX3397 s eribulinem.
Účastníci, kteří nemají progresi onemocnění, budou cenzurováni k datu posledního hodnocení studovaného onemocnění nebo v době zahájení nové terapie, podle toho, co nastane dříve.
Pacienti, u nichž po randomizaci chybí jakékoli hodnocení odpovědi, budou cenzurováni v den 1
|
Od 1. dne do data progrese onemocnění, v průměru 4 měsíce
|
Spolupracovníci a vyšetřovatelé
Sponzor
Termíny studijních záznamů
Hlavní termíny studia
Začátek studia (AKTUÁLNÍ)
Primární dokončení (AKTUÁLNÍ)
Dokončení studie (AKTUÁLNÍ)
Termíny zápisu do studia
První předloženo
První předloženo, které splnilo kritéria kontroly kvality
První zveřejněno (ODHAD)
Aktualizace studijních záznamů
Poslední zveřejněná aktualizace (AKTUÁLNÍ)
Odeslaná poslední aktualizace, která splnila kritéria kontroly kvality
Naposledy ověřeno
Více informací
Termíny související s touto studií
Klíčová slova
Další relevantní podmínky MeSH
Další identifikační čísla studie
- 12751
- NCI-2015-01321 (REGISTR: NCI Clinical Trials Reporting Program)
Plán pro data jednotlivých účastníků (IPD)
Plánujete sdílet data jednotlivých účastníků (IPD)?
Informace o lécích a zařízeních, studijní dokumenty
Studuje lékový produkt regulovaný americkým FDA
Studuje produkt zařízení regulovaný americkým úřadem FDA
Tyto informace byly beze změn načteny přímo z webu clinicaltrials.gov. Máte-li jakékoli požadavky na změnu, odstranění nebo aktualizaci podrobností studie, kontaktujte prosím register@clinicaltrials.gov. Jakmile bude změna implementována na clinicaltrials.gov, bude automaticky aktualizována i na našem webu .