Estudio de fase Ib/II de PLX 3397 y eribulina en pacientes con cáncer de mama metastásico
Mejora de la eficacia de la quimioterapia en el cáncer de mama triple negativo/similar al basal mediante la orientación de los macrófagos: un estudio multicéntrico de fase Ib/II de PLX 3397 y eribulina en pacientes con cáncer de mama metastásico
Descripción general del estudio
Estado
Condiciones
Intervención / Tratamiento
Descripción detallada
Este es un estudio de fase Ib/II abierto, no aleatorizado, que evalúa la seguridad y la eficacia de eribulina en combinación con PLX3397, un nuevo inhibidor de CSF1, en pacientes con cáncer de mama metastásico. La parte de fase II de este ensayo se limitará a pacientes con enfermedad triple negativa.
La parte de la fase I de este ensayo es un aumento de la dosis de PLX3397 para determinar la dosis máxima tolerada (DMT) de PLX3397 cuando se administra en combinación con la dosis estándar de eribulina. Los pacientes se inscribirán en cohortes de tres, utilizando los niveles de dosis y el plan descrito en la sección de estadísticas, con 6 pacientes inscritos en el MTD. Todos los pacientes con tumor accesible deberán someterse a una biopsia del tumor al comienzo del estudio antes de comenzar la terapia. La farmacocinética de PLX3397 y eribulina, y los niveles sanguíneos de CSF1 se obtendrán como se describe en la sección 14. Para permitir una rápida incorporación a la fase Ib y un comienzo más temprano del ensayo de fase II, los pacientes se inscribirán en la fase I con enfermedad con receptores hormonales positivos y negativos, y en cualquier línea de terapia, suponiendo que se cumplan los demás criterios de elegibilidad.
La toxicidad limitante de la dosis (DLT) se definirá como cualquier toxicidad relacionada con el tratamiento que cumpla con los criterios a continuación y que ocurra dentro de los primeros 21 días de la terapia combinada. Los pacientes deben recibir al menos 14 días de PLX3397 y 2 dosis de eribulina durante el primer ciclo para ser considerados evaluables para DLT (a menos que las dosis olvidadas se deban a una DLT).
Se realizará un seguimiento de los pacientes de cada cohorte durante al menos 3 semanas (un ciclo completo) antes de abrir la acumulación al siguiente nivel de dosis. Si un paciente en cualquier cohorte desarrolla una DLT, se inscribirán 3 pacientes adicionales en ese nivel. Si no ocurren toxicidades adicionales en los seis pacientes, entonces esta dosis en particular se usaría para el ensayo de fase II, y la siguiente dosis más alta se consideraría la MTD. Se inscribirá un mínimo de 12 y un máximo de 24 pacientes en el estudio de fase I. El ensayo de fase II no comenzará hasta que se haya seguido al último paciente del estudio de fase I durante al menos 3 semanas.
La parte de fase II de este ensayo evaluará la supervivencia libre de progresión (PFS) en pacientes con cáncer de mama triple negativo (TNBC) tratados con PLX3397 y eribulina, usando la dosis de PLX3397 determinada en el estudio de fase Ib en un diseño de dos pasos. Consulte la sección de estadísticas para obtener detalles sobre la inscripción y el diseño estadístico. El tratamiento está precedido por una fase inicial de 5 a 7 días, en la que los pacientes tomarán PLX3397 solo diariamente. Los pacientes con tumor accesible se someterán a una biopsia central del tumor antes del inicio del tratamiento con PLX3397, y luego se realizará una aspiración con aguja fina o una biopsia central el día o el día anterior al inicio de la eribulina (día -1 a día 0) .
Tipo de estudio
Inscripción (Actual)
Fase
- Fase 2
- Fase 1
Contactos y Ubicaciones
Ubicaciones de estudio
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California
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San Francisco, California, Estados Unidos, 94143
- University of California, San Francisco
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North Carolina
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Durham, North Carolina, Estados Unidos, 27710
- Duke University Cancer Center
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Tennessee
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Nashville, Tennessee, Estados Unidos, 37232
- Vanderbilt-Ingram Cancer Center
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Criterios de participación
Criterio de elegibilidad
Edades elegibles para estudiar
Acepta Voluntarios Saludables
Géneros elegibles para el estudio
Descripción
Criterios de inclusión:
- Diagnóstico patológicamente confirmado de cáncer de mama con enfermedad progresiva documentada.
- Los pacientes con metástasis cerebrales estables son elegibles para este ensayo.
- Al menos un régimen de quimioterapia previo para el cáncer de mama metastásico. El tratamiento previo debe suspenderse al menos 2 semanas antes del inicio del tratamiento.
- Se permite la terapia concomitante con bisfosfonatos.
- Se permite la anticoagulación con cumadina en dosis estables, siempre que la anticoagulación se pueda mantener de forma segura en un índice internacional normalizado (INR) dentro del rango normal para el propósito de la biopsia del tumor. La heparina de bajo peso molecular (HBPM) es el método preferido de anticoagulación.
- Tiempo de protrombina (PT)/índice normalizado internacional (INR) y tiempo de tromboplastina parcial (PTT) dentro de los límites institucionales normales dentro de las dos semanas anteriores a la biopsia inicial.
- Enfermedad medible, según la definición de las guías RECIST o enfermedad evaluable. Las metástasis óseas deben ser evaluables.
- Enfermedad susceptible de biopsia central. Los pacientes con metástasis pulmonares como único sitio de la enfermedad pueden inscribirse en este ensayo y no se someterán a una biopsia.
- Para la Fase I: los pacientes con enfermedad que sobreexpresa el receptor 2 del factor de crecimiento epidérmico humano (HER2) deben haber sido tratados previamente con trastuzumab. Los pacientes con enfermedad que sobreexpresa HER2 no son elegibles para el ensayo de Fase II.
- Edad dieciocho años o más.
- Estado funcional del Grupo Cooperativo de Oncología del Este (ECOG) </= 2.
- Esperanza de vida >/= 12 semanas.
- Los pacientes con neuropatía periférica < grado 1 son elegibles para este ensayo.
- Reserva adecuada de médula ósea: Recuento absoluto de neutrófilos (RAN) >/= 1000, plaquetas >/= 100.000.
- Función renal adecuada: creatinina sérica </= 1,5 veces el límite superior normal (LSN) O aclaramiento de creatinina calculado ≥ 50 ml/min.
- Niveles de sodio, potasio y cloruro dentro de los límites institucionales normales.
- Función hepática adecuada: aspartato aminotransferasa (AST) y alanina aminotransferasa (ALT) </= 2,5 x LSN, y bilirrubina total </= 1,5x límite superior de la normalidad. En pacientes con disfunción hepática debido a metástasis hepáticas, se permite que AST y ALT sean </= 5 veces el LSN.
- Al inicio del estudio: fracción de eyección (FE) ≥ 50 %, sin evidencia de prolongación del intervalo QT, sin antecedentes de síndrome de QT prolongado congénito y sin uso de medicamentos que se sabe que aumentan el riesgo de Torsades de Point; los pacientes pueden ser elegibles para el estudio si el medicamento se puede cambiar a otro agente con menos riesgo (como cambiar de citalopram a un antidepresivo alternativo).
- Capaz de tomar medicamentos orales y mantener la hidratación.
- Capacidad para dar consentimiento informado por escrito y voluntad de cumplir con los requisitos del protocolo
- Las mujeres en edad fértil deben aceptar usar un método anticonceptivo eficaz durante el tratamiento y durante seis meses después de recibir la última dosis del fármaco del estudio.
Criterios de inclusión específicos para la Fase II
• Los pacientes que se inscriban en la fase II de este ensayo deben tener ER, receptores de progesterona (PR) y enfermedad negativa para HER2 definida como menos del 10 % de tinción para ER y PR, y HER2 no amplificado por hibridación fluorescente in situ (FISH), 0- 1% por inmunohistoquímica (IHC), o 2+ por IHC y sin evidencia de amplificación por FISH.
Criterio de exclusión:
- Tratamiento con otra quimioterapia o terapia hormonal en las últimas 2 semanas.
- Tratamiento con trastuzumab, bevacizumab u otras terapias dirigidas en las últimas 2 semanas.
- Tratamiento concurrente con radioterapia.
- Tratamiento continuo con cualquier otra terapia en investigación.
- Tratamiento previo con eribulina
- Enfermedad grave concurrente que incluye insuficiencia cardíaca congestiva, enfermedad cardíaca significativa e hipertensión no controlada, que probablemente impediría que el paciente pudiera cumplir con el protocolo del estudio.
- Función inadecuada de la médula ósea, renal o hepática como se definió anteriormente, o una coagulopatía activa que impide la biopsia de tejido.
- Mujeres embarazadas o lactantes y mujeres en edad fértil que no utilizan un método anticonceptivo eficaz. Las mujeres en edad fértil deben someterse a una prueba de embarazo en suero dentro de los siete días posteriores al inicio del fármaco del estudio.
Plan de estudios
¿Cómo está diseñado el estudio?
Detalles de diseño
- Propósito principal: TRATAMIENTO
- Asignación: NO_ALEATORIZADO
- Modelo Intervencionista: SECUENCIAL
- Enmascaramiento: NINGUNO
Armas e Intervenciones
Grupo de participantes/brazo |
Intervención / Tratamiento |
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EXPERIMENTAL: Fase Ib: 600 mg/Día PLX3397 Combinado con Eribulina
Los tratamientos se administran en ciclos de 21 días. Para cada ciclo, el tratamiento incluye:
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Forma de dosificación: cápsulas de 100 mg o 200 mg, Dosis: 400 - 1000 mg, administración oral
Forma de dosificación: 1 mg por 2 mL (0,5 mg por mL); Solución (transparente, incolora, estéril, envasada en vial de vidrio) Dosis: 1,4 mg/m2, 2-5 min IV, Día 1, 8 q21 días
Otros nombres:
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EXPERIMENTAL: Fase Ib: 800 mg/Día PLX3397 Combinado con Eribulina
Los tratamientos se administran en ciclos de 21 días. Para cada ciclo, el tratamiento incluye:
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Forma de dosificación: cápsulas de 100 mg o 200 mg, Dosis: 400 - 1000 mg, administración oral
Forma de dosificación: 1 mg por 2 mL (0,5 mg por mL); Solución (transparente, incolora, estéril, envasada en vial de vidrio) Dosis: 1,4 mg/m2, 2-5 min IV, Día 1, 8 q21 días
Otros nombres:
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EXPERIMENTAL: Fase Ib: 1000 mg/Día PLX3397 Combinado con Eribulina
Los tratamientos se administran en ciclos de 21 días. Para cada ciclo, el tratamiento incluye:
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Forma de dosificación: cápsulas de 100 mg o 200 mg, Dosis: 400 - 1000 mg, administración oral
Forma de dosificación: 1 mg por 2 mL (0,5 mg por mL); Solución (transparente, incolora, estéril, envasada en vial de vidrio) Dosis: 1,4 mg/m2, 2-5 min IV, Día 1, 8 q21 días
Otros nombres:
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EXPERIMENTAL: Fase II: 800 mg/Día PLX3397 Plomo en + Combinado con Eribulina
El tratamiento comienza con una fase inicial de 7 días de PLX3397 solo, seguida de ciclos de 21 días de PLX3397 en combinación con eribulina. Tratamiento de la fase inicial:
Tratamiento administrado en cada ciclo de 21 días:
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Forma de dosificación: cápsulas de 100 mg o 200 mg, Dosis: 400 - 1000 mg, administración oral
Forma de dosificación: 1 mg por 2 mL (0,5 mg por mL); Solución (transparente, incolora, estéril, envasada en vial de vidrio) Dosis: 1,4 mg/m2, 2-5 min IV, Día 1, 8 q21 días
Otros nombres:
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¿Qué mide el estudio?
Medidas de resultado primarias
Medida de resultado |
Medida Descripción |
Periodo de tiempo |
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Dosis máxima tolerada (DMT) de PLX3397 administrada en combinación con dosis estándar de eribulina en participantes con cáncer de mama metastásico (fase 1b)
Periodo de tiempo: Hasta el día 21
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La MTD se determinó utilizando un esquema estándar de escalada de dosis con 3 a 6 participantes por cohorte (diseño 3+3) para los participantes inscritos en la Fase 1b.
El nivel de dosis inicial de PLX3397 fue de 600 mg/día y se elevó en cohortes sucesivas hasta una dosis de 1000 mg/día.
Los participantes en cada cohorte de Fase Ib fueron seguidos por toxicidades limitantes de dosis (DLT) dentro de los primeros 21 días de terapia combinada y tuvieron que recibir al menos 14 días de PLX3397 y 2 dosis de eribulina durante el primer ciclo para ser considerados evaluables para DLT (a menos que las dosis olvidadas se deban a una DLT).
Una toxicidad se consideró una DLT si estaba relacionada con el tratamiento y cumplía con los requisitos específicos para el tipo de toxicidad y la gravedad evaluada de acuerdo con los Criterios de Terminología Común para Eventos Adversos (CTCAE) versión 4. La MTD se definió como el nivel de dosis más bajo en el que 2 o más los participantes en una cohorte experimentaron un DLT.
El nivel de dosis justo por debajo de la MTD se seleccionó para la Fase 2.
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Hasta el día 21
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Número de participantes que experimentaron toxicidades limitantes de la dosis (DLT) (Fase Ib)
Periodo de tiempo: Hasta el día 21
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Las DLT son toxicidades seleccionadas relacionadas con el tratamiento descritas en el protocolo que fueron de Grado 3 o 4 en gravedad según CTCAE v4, que ocurrieron dentro de los primeros 21 días de terapia combinada para pacientes inscritos en Fase Ib (por ejemplo, trombocitopenia de Grado 3 con sangrado significativo, Grado 4 neutropenia que dure más de 5 días, o cualquier toxicidad no hematológica de Grado 3 o superior distinta de la alopecia, a menos que claramente no esté relacionada con el tratamiento).
Las toxicidades de grado 3 y 4 se consideran graves y pueden poner en peligro la vida.
Los participantes debían recibir al menos 14 días de PLX3397 y 2 dosis de eribulina durante el primer ciclo para ser considerados evaluables para DLT (a menos que las dosis olvidadas se debieran a una DLT).
Un retraso en el tratamiento de más de 7 días para PLX3397 o la imposibilidad de obtener dos dosis de eribulina en el primer ciclo debido a toxicidad que no estaba relacionada con el empeoramiento del cáncer u otra enfermedad se consideró DLT.
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Hasta el día 21
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Porcentaje del total de participantes en fase II con cáncer de mama metastásico triple negativo pretratado con quimioterapia que están libres de progresión a los 3 meses
Periodo de tiempo: Hasta 3 meses
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La supervivencia libre de progresión (PFS) a los 3 meses se define como la proporción de participantes en las cohortes combinadas de fase II que están vivos y libres de progresión 90 días después del día 1 del estudio, desde la primera administración de PLX3397 con eribulina.
La duración de la SLP se define como el tiempo desde el día 1 del estudio hasta la progresión de la enfermedad o la muerte por cualquier causa, lo que ocurra primero.
Estos análisis están diseñados para incluir solo eventos de progresión objetiva según los criterios de evaluación de respuesta en tumores sólidos (RECIST) v1.1.
La SLP se calculará como un porcentaje simple basado en los resultados de la evaluación del tumor a los 3 meses.
Los participantes para los que no se realice esta evaluación se incluirán como reprobados, incluso si se sabe que están vivos en ese momento.
Se proporcionarán intervalos de confianza.
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Hasta 3 meses
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Medidas de resultado secundarias
Medida de resultado |
Medida Descripción |
Periodo de tiempo |
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Tasa de respuesta objetiva (ORR) (Fase II)
Periodo de tiempo: Desde el inicio hasta la finalización del estudio, un promedio de 24 meses
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La tasa de respuesta objetiva (ORR) se define como la proporción de pacientes para quienes la mejor respuesta general en el momento del corte de datos es una respuesta completa confirmada (CR) o una respuesta parcial confirmada (RP) según lo evaluado por los Criterios de evaluación de respuesta en tumores sólidos ( RECIST) v 1.1 criterio.
El análisis de ORR empleó la población por protocolo.
Los pacientes que no tuvieron ninguna evaluación tumoral posterior al inicio se contaron como no respondedores.
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Desde el inicio hasta la finalización del estudio, un promedio de 24 meses
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Duración mediana de la respuesta (Fase II)
Periodo de tiempo: Desde la fecha de la primera respuesta confirmada de la enfermedad hasta la progresión confirmada de la enfermedad o la muerte por cualquier causa, un promedio de 2 meses
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La duración de la respuesta se define como el tiempo desde la primera documentación de respuesta objetiva que posteriormente se confirma como enfermedad progresiva (EP) por los criterios o muerte por cualquier causa.
Los respondedores que no hayan progresado o muerto documentadamente en el momento del corte de datos serán censurados a la derecha en la última evaluación tumoral adecuada disponible.
La mediana de la duración de la respuesta y su intervalo de confianza asociado se estimarán utilizando el método de Kaplan-Meier.
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Desde la fecha de la primera respuesta confirmada de la enfermedad hasta la progresión confirmada de la enfermedad o la muerte por cualquier causa, un promedio de 2 meses
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Tiempo medio hasta la progresión de la enfermedad (Fase II)
Periodo de tiempo: Desde el día 1 hasta la fecha de progresión de la enfermedad, un promedio de 4 meses
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El tiempo hasta la progresión se estimará mediante el método de Kaplan-Meier.
Las respuestas de eficacia, la progresión de la enfermedad y la recaída clasificadas según los criterios RECIST v1.1 se utilizarán para determinar la progresión.
El tiempo hasta la progresión se calculará a partir de la primera administración de PLX3397 con eribulina.
Los participantes que no tengan progresión de la enfermedad serán censurados en la fecha de la última evaluación de la enfermedad del estudio o en el momento del inicio de la nueva terapia, lo que ocurra primero.
Los pacientes que no tengan ninguna evaluación de respuesta después de la aleatorización serán censurados en el día 1
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Desde el día 1 hasta la fecha de progresión de la enfermedad, un promedio de 4 meses
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Términos relacionados con este estudio
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Otros números de identificación del estudio
- 12751
- NCI-2015-01321 (REGISTRO: NCI Clinical Trials Reporting Program)
Plan de datos de participantes individuales (IPD)
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Información sobre medicamentos y dispositivos, documentos del estudio
Estudia un producto farmacéutico regulado por la FDA de EE. UU.
Estudia un producto de dispositivo regulado por la FDA de EE. UU.
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